Une thérapie génique via la peau pour traiter le diabète et l’obésité
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Les chercheurs proposent une approche pour combiner la thérapie génique et les transplantations de la peau pour traiter des maladies comme le diabète et l’obésité.
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Une équipe de recherche de l’Université de Chicago a contourné les limites habituelles de la thérapie génique. Ils ont démontré comment leur nouvelle approche avec la transplantation de la peau permettrait une large gamme de thérapies géniques afin de traiter de nombreuses maladies. Dans la revue Cell Stem Cell, les chercheurs fournissent une preuve à l’appui de leur approche. Ils décrivent une nouvelle forme de thérapie génique, administrée par des transplantations de peau, pour traiter 2 maladies très fréquentes qui sont le diabète de type 2 et l’obésité.
Nous avons résolu des obstacles techniques et nous avons conçu un modèle de transplantation de la peau d’une souris à l’autre avec des systèmes immunitaires intacts selon Xiaoyang Wu, auteur de l’étude et professeur adjoint à l’Université de Chicago. Nous pensons que cette plateforme peut mener à une thérapie génique sans risque avec des effets durables chez les souris et pourquoi pas chez les humains dans le futur en utilisant des cellules sélectionnées et modifiées à partir de la peau.
À partir des années 1970, les médecins ont appris comment récolter des cellules souches cutanées d’un patient souffrant de grosses brûlures. Ensuite, on les cultive en laboratoire en appliquant le tissu cultivé pour traiter les plaies d’un patient. Cette approche est désormais assez banale. Mais l’application de transplants de peau est mieux développée chez l’homme que chez la souris.
Le système de souris est moins mature selon Wu. Il nous a fallu quelques années pour optimiser notre système de culture organoïde en peau 3D. Cette étude est la première à démontrer qu’une greffe de peau artificielle peut survivre à long terme chez des souris avec des systèmes immunitaires intacts. Nous avons un taux de réussite de 80 % avec une transplantation de peau selon Wu.
Ils se sont concentrés sur le diabète, car il s’agit d’une maladie non cutanée commune qu’on peut traiter par des protéines spécifiques. Les chercheurs ont inséré le gène pour le Glucagon-like peptide-1 (GLP1). Ce gène est une hormone qui stimule le pancréas pour qu’il sécrète de l’insuline. Cette insuline supplémentaire supprime le glucose excessif de la circulation sanguine ce qui empêche les complications du diabète. Le GLP1 peut également retarder la vidange gastrique et réduire l’appétit.
L’imagerie par immunofluorescence montre la différence entre la peau normale et l’architecture des tissus des peaux transplantées – Crédit : Wu Laboratory, University of Chicago
En utilisant l’outil CRISPR, les chercheurs ont modifié le gène GLP1. Ils ont inséré une mutation, conçut pour prolonger la vie de l’hormone dans la circulation sanguine et ils ont fusionné le gène modifié avec un fragment d’anticorps afin qu’il circule plus longtemps dans le flux sanguin. Ils ont également inclus un promoteur inducible ce qui leur a permis d’activer le gène pour produire plus de GLP1 en l’exposant à l’antibiotique doxycycline. Ensuite, ils ont inséré le gène dans les cellules de la peau et ils ont développé ces cellules en culture.
Quand ces cellules cultivées ont été exposées à une interface air/liquide en laboratoire, elles se sont stratifiées en générant ce que les auteurs ont surnommé un “organoïde en forme de peau” multicouche. Ensuite, ils ont greffé cette peau modifiée sur des souris avec des systèmes immunitaires intacts. Il n’y a pas eu de rejet significatif des greffes de peau transplantées.
Quand les souris ont mangé des aliments contenant de petites quantités de doxycycline, les souris ont libéré des niveaux de GLP1 dans le sang. Cela a rapidement augmenté les taux d’insuline dans le sang et cela a réduit le taux sanguin de glucose. Quand les chercheurs ont nourri des souris normales et celles avec le gène modifié avec un régime riche en matières grasses, les 2 groupes ont rapidement pris du poids. Les souris sont devenues obèses. Quand les souris normales et celles qui étaient modifiées ont reçu un régime riche en matières grasses avec différents niveaux de doxycycline, afin d’induire la production de GLP1, les souris normales ont grossi tandis les souris exprimant le GLP1 ont pris moins de poids. L’expression du GLP1 a également réduit les taux de glucose et il a réduit la résistance à l’insuline.
Quand des souris normales et celles avec des gènes modifient consomment un régime riche en matières grasses, avec différents niveaux de doxycycline pour produire le GLP1, alors les souris exprimant le GLP1 (sur la gauche) ont pris moins de poids que les souris normales (sur la droite) – Crédit : Wu Laboratory, the University of Chicago
Nos données suggèrent fortement que la thérapie génique cutanée avec une expression inducible de GLP1 peut être utilisée pour le traitement et la prévention de l’obésité et des pathologies induites par le régime alimentaire selon les auteurs. Quand ils ont transplanté des cellules humaines modifiées à des souris avec un système immunitaire limité, alors elles ont vu le même effet. Ces résultats, selon les auteurs, suggèrent que la thérapie génique cutanée pour la sécrétion de GLP1 pourrait être pratique et cliniquement pertinente.
Cette approche, combinant la modification précise du génome in vitro avec une application efficace des cellules modifiées in vivo, pourrait fournir des avantages significatifs pour le traitement de nombreuses maladies selon les chercheurs. Nous pensons que cela peut fournir une option sans danger sur le long terme pour le traitement de nombreuses maladies selon Wu. On pourrait l’utiliser pour délivrer des protéines thérapeutiques pour remplacer des protéines manquantes pour les personnes ayant un défaut génétique tel que l’hémophilie. Ou on pourrait l’utiliser comme un évier métabolique pour supprimer diverses toxines.
Les cellules progénitrices de la peau présentent plusieurs avantages uniques qui conviennent parfaitement à la thérapie génique. La peau humaine est le plus grand organe et le plus accessible du corps. Il est facile à surveiller. On peut enlever rapidement la peau transplantée si c’est nécessaire. Les cellules de peau prolifèrent rapidement en culture et on peut les transplanter. La procédure est sûre, peu invasive et peu coûteuse.
Source : Cell Stem Cell (http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2017.06.016)
