La taille des sous-clones est due à la persistance de sous-clones plus grands apparaissant tôt dans la vie


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  • Tous les tissus humains normaux acquièrent des mutations au fil du temps. Certaines de ces mutations peuvent être des mutations motrices qui favorisent le développement du cancer par une prolifération et une survie accrues, tandis que d’autres mutations peuvent être des mutations passagères neutres qui n’ont aucun impact sur le développement du cancer. Actuellement, on ne sait pas comment le processus normal d’auto-renouvellement de la peau appelé homéostasie impacte le développement et l’évolution des mutations génétiques dans les cellules. Dans une nouvelle étude publiée dans le Actes de l’Académie nationale des sciences (PNAS), le Moffitt Cancer Center a utilisé la modélisation mathématique et informatique pour démontrer l’impact de l’homéostasie cutanée sur les mutations du conducteur et du passager.

    Les cellules de la peau subissent un cycle normal de vie et de mort d’homéostasie. Les cellules de la couche basale inférieure prolifèrent, se développent et se déplacent dans les couches supérieures de la peau tout en subissant une différenciation et une maturation cellulaires. Finalement, les cellules de la peau migrent vers la couche supérieure de la peau où elles forment une barrière protectrice, meurent et se détachent.

    L’homéostasie est généralement maintenue dans la peau. Son épaisseur et sa croissance ne changent pas significativement avec le temps, malgré l’accumulation de mutations. Ceci est différent des autres types de tissus qui subissent une croissance et une prolifération accrues en raison de mutations. Cependant, les scientifiques ne savent pas comment les mutations cellulaires de la peau évoluent et forment des sous-clones, ou des groupes de cellules dérivés d’une cellule mère unique, sans affecter l’homéostasie normale de la peau.

    Les chercheurs de Moffitt ont développé un modèle de simulation informatique pour répondre à ces incertitudes et améliorer leur compréhension de l’impact de l’homéostasie cutanée sur les mutations génétiques et l’évolution des sous-clones. La modélisation informatique peut traiter des relations biologiques complexes entre les cellules qui ne peuvent pas être étudiées dans des environnements de laboratoire typiques. Les chercheurs ont construit leur modèle en se basant sur la structure normale de la peau, incluant un nombre de cellules constant basé sur l’auto-renouvellement, une hauteur de tissu constante et un nombre constant de cellules souches immatures. Ils ont intégré les données de mutation des patients à l’aide de GATTACA, un outil vous permettant d’introduire et de suivre les mutations, dans leur modèle pour évaluer l’impact des mutations et de l’exposition aux UV sur l’homéostasie cutanée et les populations clonales. Ils ont également étudié l’impact de deux gènes couramment mutés dans le cancer de la peau non mélanique, NOTCH1 et TP53.

    « Cette étude a incité à la création de plusieurs nouveaux outils, tels que GATTACA, qui vous permet d’induire et de suivre des mutations de résolution de paires de bases dans n’importe quel cadre de modélisation basé sur des agents avec des informations de position temporelle, spatiale et génomique », a déclaré l’auteur principal de l’étude, Ryan Schenck. , Ph.D., programmeur en oncologie mathématique au département d’oncologie mathématique intégrée de Moffitt. « Avec mon collègue de laboratoire, le Dr Chandler Gatenbee, nous avons également développé EvoFreq pour aider à visualiser la dynamique évolutive, maintenant utilisé dans plusieurs de nos publications. »

    Les chercheurs ont démontré que les mutations des passagers et des conducteurs existent dans des sous-clones de la peau avec une taille et une fréquence similaires. La plupart des mutations qui se produisent dans les cellules souches immatures sont perdues ou sont présentes dans des sous-clones plus petits en raison de la mort et du remplacement aléatoires des cellules souches, tandis que les sous-clones plus grands sont probablement dus à la persistance et à l’âge avancé. Les grands sous-clones NOTCH1 et TP53 sont rarement observés car ils détruiraient l’homéostasie de la peau ; cependant, ces grands sous-clones qui existent sont probablement apparus à un âge précoce.

    Les chercheurs ont utilisé leur modèle pour déterminer quand les sous-clones avec les mutations NOTCH1 et TP53 ont un avantage de fitness sélectif par rapport aux cellules voisines sans mutations. Ils ont montré en utilisant leur modèle que les sous-clones avec des mutations NOTCH1 peuvent empêcher les cellules voisines de se diviser dans leurs positions, tandis que les sous-clones avec des mutations TP53 peuvent être résistants à la mort cellulaire due à l’exposition aux UV. Les chercheurs espèrent que leur modèle pourra être utilisé pour étudier d’autres processus impactés par l’homéostasie qui ne peuvent pas être étudiés avec des approches de laboratoire typiques.

    « Ce travail élargit notre compréhension actuelle de la sélection et de la forme physique agissant dans un tissu normal homéostatique, où la taille des sous-clones reflète davantage la persistance que les balayages sélectifs, les sous-clones plus grands étant principalement des sous-clones plus anciens », a déclaré Alexander Anderson, Ph.D., président de Département d’oncologie mathématique intégrée de Moffitt. « Ce modèle s’efforce de fournir un moyen d’explorer les mécanismes d’amélioration de la forme physique dans les tissus homéostatiques normaux et fournit un cadre simple aux futurs chercheurs pour modéliser leurs mécanismes hypothétiques dans les tissus squameux. »

    Cette étude a été soutenue par des subventions reçues du National Cancer Institute (U54CA193489, U54CA217376, P01 CA196569, U01CA23238), du Wellcome Trust (108861/7/15/7, 206314/Z/17/Z), du Wellcome Center for Human Genetics (203141/7/16/7) et Centre d’excellence de Moffitt pour la thérapie évolutive.

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