Une thérapie génique pour traiter la bêta-thalassémie
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Dans un exemple sur comment les observations faites en laboratoire peuvent proposer des thérapies cliniques, une équipe internationale a annoncé que la réussite d’une thérapie génique pour les patients atteints d’une forme sévère du trouble sanguin appelé bêta-thalassémie.
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Dirigée par le directeur de l’étude, Philippe Leboulch de la Harvard Medical School, l’équipe de recherche rapporte qu’un traitement unique avec la thérapie génique appelée LentiGlobin BB305 a éliminé le besoin de transfusions sanguines chez 22 patients atteints de bêta-thalassémie sévère. Les résultats de l’équipe sont publiés dans la revue New England Journal of Medicine.1
Sommaire
La bêta-thalassémie
La bêta-thalassémie est un trouble génétique qui nuit à la capacité de l’organisme à produire un composant essentiel de l’hémoglobine. Cette dernière est une protéine critique des globules rouges qui transporte l’oxygène vers les organes et les tissus. La bêta-thalassémie et la drépanocytose sont des troubles connexes, car les deux entravent la production d’hémoglobine et peuvent avoir des répercussions à vie. À partir de la petite enfance, les personnes atteintes des formes les plus sévères de bêta-thalassémie doivent recevoir des transfusions sanguines mensuelles pour reconstituer leurs réserves de globules rouges ainsi que la chélation du fer pour éliminer le fer supplémentaire du corps.
En tant que chercheur postdoctoral au MIT, Leboulch a commencé à rechercher une approche thérapeutique pour compenser les mutations génétiques qui conduisent à la fois à la drépanocytose et à la bêta-thalassémie. Leboulch a rejoint la Brigham’s Division of Genetics en 1996 où il a continué à travailler comme professeur agrégé en médecine pour développer un vecteur viral capable d’insérer des instructions génétiques dans les propres cellules souches du patient et de rétablir la production d’hémoglobine.
Une réussite considérable de la thérapie génique
Leboulch et ses collègues espéraient que la réintroduction des cellules modifiées chez les patients leur permettrait de produire suffisamment d’hémoglobine en éliminant le besoin de transfusions sanguines. Au Brigham et au HMS, Leboulch et ses collègues ont étudié le vecteur, connu sous le nom de LentiGlobin, dans des modèles pré-cliniques, en publiant des résultats d’études sur la souris dans la revue Science. En 2010, Leboulch et sa collaboratrice, Marina Cavazzana-Calvo de l’Université Paris-Descartes, ont publié un papier dans Nature décrivant le succès de l’utilisation de LentiGlobin de Leboulch pour corriger génétiquement des cellules et les transplanter en un seul patient bêta-thalassémique. L’année dernière, ils ont publié dans le NEJM une thérapie génique réussie du premier patient atteint d’anémie falciforme en utilisant le même vecteur.
Dans la nouvelle étude, Leboulch, Cavazzana-Calvo et leurs collègues ont fait équipe avec un deuxième groupe de chercheurs internationaux pour partager les données et les résultats de leurs essais cliniques de phase II. Au total, les deux équipes ont traité 22 patients sur 6 sites différents à travers le monde. Parmi 9 patients ayant la forme la plus sévère de bêta-thalassémie, le traitement unique a réduit le besoin de transfusions de globules rouges de 73 %.
3 des 9 ont par la suite abandonné les transfusions. 12 des 13 patients avec une forme légèrement moins sévère de la maladie n’ont plus besoin de transfusions sanguines après le traitement. L’équipe n’a signalé aucun problème d’innocuité et les effets indésirables liés au traitement étaient typiques de ceux observés chez les patients qui reçoivent des cellules transplantées de leurs propres cellules souches.
Quand vous avez une anecdote d’un seul patient, vous ignorez si elle sera confirmée. Mais dans notre étude, avec un essai multicentrique dans un plus grand nombre de patients, nous voyons une convergence des résultats et nous pouvons mesurer l’ampleur de l’effet thérapeutique selon Leboulch. On peut encore améliorer la thérapie, car nous aimerions éliminer la dépendance transfusionnelle même pour les patients atteints de la forme la plus sévère de la maladie, mais il y a aussi de l’espoir avec les modifications du protocole que nous avons introduites dans nos essais de phase III. Sur la base de ces résultats, deux essais cliniques de phase III avant la commercialisation du médicament ont débuté.
Prudence sur les effets à long terme et des questions sur le coût exorbitant des thérapies géniques
Selon le professeur Douglas Higgs, directeur du MRC Haematology Unit de l’université d’Oxford : Cette étude importante de Thompson et al. décrit l’état de l’art de la thérapie génique pour guérir les formes sévères et communes d’anémie héréditaire résultant de troubles affectant les gènes qui codent pour l’hémoglobine des globules rouges. Le travail est basé sur plus de 40 années de recherche dans ce domaine en découvrant comment les gènes de l’hémoglobine sont normalement activés dans les globules rouges et comment exploiter les virus comme vecteurs pour insérer de nouvelles copies de ces gènes dans les cellules souches du sang.2
Une question non abordée dans le papier est la mesure dans laquelle l’augmentation du taux d’hémoglobine provient des gènes nouvellement insérés et dans quelle mesure les autres gènes de la globine, normalement exprimés dans la vie foetale, mais désactivés à l’âge adulte, sont réactivés par la greffe de cellules souches.
Même si c’est ce que nous pouvons faire de mieux pour l’instant, tous les patients ne sont pas exempts de transfusions et nous ignorons les effets à long terme de la manipulation du génome des cellules souches de cette manière. Une question importante qui pèse sur cette approche, qui est extrêmement coûteuse, est de savoir si cette procédure, qui consiste à tuer des cellules souches anormales pour les remplacer par des cellules souches modifiées, deviendra cliniquement possible dans les pays en développement où la majorité de ces troubles .
