Décoder le code du sucre ou l’importance du glycome

L’étude du glycome, qui est tous les sucres qui sont dans notre corps, souffre d’un retard de 20 ans. Mais de nouveaux progrès pour cartographier le glycome permettront de faire des avancées considérables pour comprendre et traiter des maladies, notamment l’auto-immunité et certains types de cancer.



Quand vous pensez au sucre, vous pensez probablement au sucre de table, blanc et cristallin que vous utilisez pour faire des biscuits ou pour sucrer votre café. Mais saviez-vous qu’au sein de notre corps, de simples molécules de sucre peuvent être reliées entre elles pour créer des structures puissantes récemment associées à des problèmes de santé, notamment le cancer, le vieillissement et les maladies auto-immunes ?

Les glycanes

Ces longues chaînes de sucres qui recouvrent chacune de nos cellules sont appelées glycanes et, selon l’Académie nationale des sciences, la création d’une carte de leur emplacement et de leur structure nous amènera dans une nouvelle ère de la médecine moderne.1 En effet, le glycome humain, toute la collection de sucres dans notre corps, renferme des glycanes, encore inconnus, qui pourraient aider les médecins à diagnostiquer et à traiter leurs patients.

Grâce à l’attention mondiale suscitée par l’achèvement du projet du génome humain en 2003, la plupart des gens ont entendu parler de l’ADN, de la génomique et même de la protéomique, l’étude des protéines. Mais l’étude des glycanes, également connus sous le nom de glycomique, souffre environ 20 ans de retard.1 L’une des raisons de ce retard est que les scientifiques n’ont pas développé les outils permettant d’identifier rapidement les structures de glycane et leurs sites d’attachement sur les cellules des personnes. Le “manteau de sucre” reste mystérieux.

Alors que la plupart des laboratoires se concentrent sur la recherche cellulaire ou moléculaire, notre laboratoire se consacre au développement de technologies permettant de caractériser rapidement les structures de glycanes et leurs sites de fixation. Notre objectif ultime est de cataloguer les centaines de milliers de sucres et leur emplacement sur différents types de cellules, puis d’utiliser ces informations pour adapter les traitements médicaux à chaque individu.

Pourquoi nous préoccupons-nous des glycanes ?

À l’avenir, il est probable que l’analyse des glycanes d’un individu sera utilisée pour prédire notre risque de développer des maladies comme la polyarthrite rhumatoïde, le cancer ou même les allergies alimentaires2 3 4 C’est parce que les altérations du glycome peuvent être spécifiquement liées à des états pathologiques particuliers. De même, les processus biologiques tels que le vieillissement sont liés à l’inflammation dans notre glycome. Il reste à tester si l’inversion de ces changements peut aider à prévenir la maladie, voire à ralentir le vieillissement, une possibilité intrigante.

Avec l’ADN, les protéines et les graisses, les glycanes sont l’une des quatre macromolécules essentielles à la vie. Et les glycanes sont les arbitres finaux du comportement de nos cellules.

L’ADN orchestre ce à quoi nous ressemblons, notre capacité à penser et à nous comporter, et détermine même les maladies auxquelles nous sommes le plus susceptible. Dans notre ADN, il y a des segments courts, des gènes, qui contiennent souvent des instructions sur la manière de synthétiser les protéines. Les protéines sont à leur tour les chevaux de trait de la cellule, remplissant de nombreuses fonctions nécessaires à la vie.

Mais la façon dont une protéine se comporte dépend souvent des glycanes qui lui sont attachés. En d’autres termes, ces molécules de sucre peuvent grandement influencer la manière dont nos protéines effectuent leur travail, et même comment nos cellules vont réagir aux stimuli. Par exemple, si vous modifiez quelques glycanes à l’extérieur d’une cellule, cela peut déclencher la migration de cette cellule vers un autre emplacement de notre corps.

Chaque cellule du corps humain est recouverte d'une collection de glycanes assemblés en utilisant différents sucres simples comme le glucose, le mannose, le galactose, l'acide sialique, la glucosamine et le frucose. En détectant le type de couche de sucre présent, nos cellules immunitaires peuvent identifier d'autres cellules comme ami ou ennemi. C'est parce que les bactéries ont à leur surface des sucres que l'on ne voit jamais sur les cellules humaines, les sucres de l'agent pathogène sont détectés par le système immunitaire et identifient les bactéries comme étrangères - Crédit : Emanual Maverakis, CC BY-SA

Chaque cellule du corps humain est recouverte d’une collection de glycanes assemblés en utilisant différents sucres simples comme le glucose, le mannose, le galactose, l’acide sialique, la glucosamine et le frucose. En détectant le type de couche de sucre présent, nos cellules immunitaires peuvent identifier d’autres cellules comme ami ou ennemi. C’est parce que les bactéries ont à leur surface des sucres que l’on ne voit jamais sur les cellules humaines, les sucres de l’agent pathogène sont détectés par le système immunitaire et identifient les bactéries comme étrangères – Crédit : Emanual Maverakis, CC BY-SA

Le principal travail des glycanes consiste à modifier les protéines et les graisses qui se trouvent à la surface de nos cellules. Ensemble, ils créent une couche de sucre épaisse autour de la cellule. Si nous considérons la surface de la cellule comme du sol, alors les glycanes seraient la vie végétale et le feuillage merveilleusement diversifiés qui poussent et apportent sa couleur et son identité à la cellule. En fait, si vous pouviez voir une cellule à l”il nu, alors cela semblerait très flou. Imaginez une pêche qui aurait un gigantesque effet de flou.

Les glycanes marquent nos propres cellules

Le flou autour d’une cellule est son revêtement de glycane. Étant à l’extérieur de nos cellules, les glycanes sont le premier point de contact pour la plupart des interactions cellulaires et influencent ainsi la façon dont nos cellules communiquent les unes avec les autres. Vous pouvez également considérer les glycanes comme un “code-barres” cellulaire unique. Ainsi, le flou des cellules rénales aura un aspect différent de celui des cellules immunitaires. Mais il y a aussi des similitudes. En fait, les cellules immunitaires, qui surveillent notre corps à la recherche d’agents pathogènes, ne s’attaquent pas à nos propres cellules en raison des caractéristiques communes du code à barres du glycane qui sont partagées par toutes les cellules de notre corps.

En revanche, les bactéries et les parasites tels que le paludisme ont des “couches de sucre” différentes qui ne sont pas visibles sur les cellules humaines.5 Lorsque les sucres bactériens sont étiquetés comme “étrangers”, alors le système immunitaire d’une personne cible la bactérie pour la détruire. Cependant, certains agents pathogènes bactériens nocifs comme le streptocoque du groupe B, qui causent fréquemment des infections graves chez les bébés, peuvent éviter la détection immunitaire en imitant les cellules humaines en portant des glycanes similaires sous forme de déguisement, comme un loup déguisé en brebis.6

L’exploitation des glycanes par les virus

Malheureusement, certains agents pathogènes peuvent également utiliser nos glycanes pour les aider à provoquer des maladies. Des virus mortels comme le VIH et le virus Ebola ont évolué pour s’accrocher à des glycanes spécifiques sur lesquels ils bloquent lorsqu’ils infectent nos cellules humaines.7 Des thérapies qui empêchent ces virus d’interagir avec nos glycanes ou qui attaquent des glycanes spécifiques du virus peuvent constituer une nouvelle voie pour traiter ces infections.

De nouvelles recherches ont également montré que les glycanes jouent un rôle important dans le développement de maladies auto-immunes telles que la polyarthrite rhumatoïde et la pancréatite auto-immune.8 Ce n’est pas surprenant puisque les glycanes influencent directement la fonction des cellules immunitaires.

Les sucres présents sur nos cellules et sur les cellules bactériennes les identifient comme amis ou ennemis - Crédit : Emanual Maverakis, CC BY-SA

Les sucres présents sur nos cellules et sur les cellules bactériennes les identifient comme amis ou ennemis – Crédit : Emanual Maverakis, CC BY-SA

Normalement, nos cellules immunitaires agissent comme le système de défense de notre corps et elles identifient et détruisent les envahisseurs étrangers comme les bactéries ou les virus nuisibles. Mais lorsque le corps identifie par erreur nos propres cellules comme l’ennemi et lance une attaque interne sur lui-même, alors vous avez l’apparition de l’auto-immunité. Fait intéressant, dans de tels cas, ce sont les glycanes, présents sur les anticorps auto-attaquants et qui se comportent mal, qui détermineront la force de l’attaque sur le corps. Cette réponse immunitaire anormale peut même être dirigée contre les glycanes. Par exemple, le système immunitaire peut confondre des glycanes avec des molécules étrangères. Notre équipe de recherche a récemment publié un article sur la théorie glycanique de l’auto-immunité, qui explique certaines de ces relations.8

Les glycanes dans notre alimentation peuvent déclencher des réponses immunitaires

De nombreuses études ont établi un lien entre la consommation de viande rouge et des maladies comme l’athérosclérose et le diabète, mais elles n’ont pas été en mesure de montrer pourquoi ou comment cela se produisait jusqu’à récemment. Une étude intrigante suggère que le coupable était un sucre avec le doux nom d’acide sialique N-glycolylneuraminique non humain, ou Neu5Gc pour faire court.3 Le Neu5Gc se trouve chez tous les mammifères, sauf chez les humains, car les premiers humains capables de produire le Neu5Gc sont morts d’un ancien parasite paludéen.9

Cependant, bien que nous n’ayons plus la capacité de produire du Neu5Gc, notre corps a encore la capacité de l’incorporer dans les glycanes de nos cellules si nous l’obtenons en mangeant de la viande rouge. Une fois qu’il fait partie de la couche de glycane de nos cellules, nos cellules ont alors une substance “étrangère”, Neu5Gc, qui les entoure. Cela peut déclencher une inflammation dans tout le corps parce que notre système immunitaire reconnaît Neu5Gc comme “étranger” et l’attaque. L’inflammation chronique causée par ces attaques internes peut entraîner une crise cardiaque, un accident vasculaire cérébral et même un cancer.

La cartographie du glycome humain

Nos corps synthétisent des dizaines de milliers de glycanes uniques, souvent avec des structures de ramification formées de simples blocs de sucre. Les protéines ou les graisses peuvent également être modifiées par des dizaines de glycanes uniques. Ces innombrables combinaisons augmentent la difficulté de la cartographie des glycanes, car nous avons besoin d’un moyen pratique et efficace pour analyser des centaines de milliers de modèles de glycanes.

Notre équipe de recherche a maintenant développé des méthodes pour surveiller rapidement le glycome humain. En capitalisant sur les progrès de l’ingénierie et les améliorations du traitement des échantillons, notre technique peut surveiller des milliers de glycanes à la fois, ce qui nous permet de caractériser les glycanes dans les cellules à partir de témoins sains et de différentes maladies. Notre objectif est d’utiliser ces données pour développer des modèles prédictifs pour aider les cliniciens à diagnostiquer et à traiter toutes les maladies humaines. Nous pensons qu’une nouvelle vague de progrès médicaux va arriver quand nous casserons le “code du sucre”.

Traduction d’un article dans The Conversation par Emanual Maverakis, professeur adjoint de microbiologie médical, d’immunologie et de dermatologie à l’université de Californie, Carlito Lebrilla, professeur de chimie à l’université de Californie, Jenny Wang, Fellow en recherche clinique à l’université de Californie.

Sources

1.
Transforming Glycoscience. National Academies Press; 2012. doi:10.17226/13446
2.
Saldova R, Royle L, Radcliffe CM, et al. Ovarian Cancer is Associated with Changes in Glycosylation in Both Acute-Phase Proteins and IgG. G. 2007;17(12):1344-1356. doi:10.1093/glycob/cwm100
3.
Samraj AN, Pearce OMT, Läubli H, et al. A red meat-derived glycan promotes inflammation and cancer progression. P. 2014;112(2):542-547. doi:10.1073/pnas.1417508112
4.
Thompson S, Dargan E, Griffiths ID, Kelly CA, Turner GA. The glycosylation of haptoglobin in rheumatoid arthritis. C. 1993;220(1):107-114. doi:10.1016/0009-8981(93)90011-r
5.
Varki A, Gagneux P. Human-specific evolution of sialic acid targets: Explaining the malignant malaria mystery? P. 2009;106(35):14739-14740. doi:10.1073/pnas.0908196106
6.
Carlin AF, Uchiyama S, Chang Y-C, Lewis AL, Nizet V, Varki A. Molecular mimicry of host sialylated glycans allows a bacterial pathogen to engage neutrophil Siglec-9 and dampen the innate immune response. B. 2009;113(14):3333-3336. doi:10.1182/blood-2008-11-187302
7.
Raman R, Tharakaraman K, Sasisekharan V, Sasisekharan R. Glycan–protein interactions in viral pathogenesis. C. 2016;40:153-162. doi:10.1016/j.sbi.2016.10.003
8.
Maverakis E, Kim K, Shimoda M, et al. Glycans in the immune system and The Altered Glycan Theory of Autoimmunity: A critical review. J. 2015;57:1-13. doi:10.1016/j.jaut.2014.12.002
9.
Martin MJ, Rayner JC, Gagneux P, Barnwell JW, Varki A. Evolution of human-chimpanzee differences in malaria susceptibility: Relationship to human genetic loss of N-glycolylneuraminic acid. P. 2005;102(36):12819-12824. doi:10.1073/pnas.0503819102
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Houssen Moshinaly

Rédacteur en chef d'Actualité Houssenia Writing. Rédacteur web depuis 2009 et vulgarisateur scientifique.

Je m'intéresse à tous les sujets scientifiques allant de l'Archéologie à la Zoologie. Je ne suis pas un expert, mais j'essaie d'apporter mes avis éclairés sur de nombreux sujets scientifiques.

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