Comment cultiver des mini-foies humains en laboratoire pour aider à traiter les maladies du foie

La culture de mini-foies humains en laboratoire permet de mieux comprendre les maladies du foie. Ce sont des outils potentiellement puissants pour tester des médicaments.


La culture de mini-foies humains en laboratoire permet de mieux comprendre les maladies du foie. Ce sont des outils potentiellement puissants pour tester des médicaments.
Image parElionas2 de Pixabay

Créer un humain en laboratoire peut sembler un peu comme le travail du Dr Frankenstein. Mais en réalité, c’est loin d’être le cas. Dans mon laboratoire, nous avons découvert comment contrôler les gènes et les fonctions de cet organe développé en laboratoire. Nous utilisons cet outil pour comprendre les maladies dévastatrices du et tester des traitements.

L’insuffisance hépatique terminale provoque chaque année environ 30 000 décès aux États-Unis. Jusqu’à présent, le seul traitement définitif est la greffe de foie, mais la pénurie de foies de donneurs est un facteur limitant. La deuxième cause d’insuffisance hépatique résulte des dommages progressifs causés par la stéatose hépatique alcoolique et non alcoolique (NAFLD).

Les maladies du foie

Le nombre de personnes atteintes de cette maladie augmente rapidement parallèlement aux épidémies d’obésité et de diabète. Pour comprendre l’évolution de cette maladie, les chercheurs ont besoin de modèles imitant son évolution chez l’homme. Mais je pense que nous avons peut-être résolu ce problème. Les chercheurs de mon laboratoire ont découvert comment développer un mini foie humain.

Je suis médecin-scientifique et mon laboratoire étudie de nouvelles approches pour comprendre et traiter les maladies du foie. Je me suis intéressé au foie lors de mes études de médecine à Mexico lorsqu’un membre de la famille est décédé d’une insuffisance hépatique terminale.

La stéatose hépatique non alcoolique englobe tout un éventail de troubles hépatiques - Crédit : Natali1979 / Shutterstock.com

La stéatose hépatique non alcoolique englobe tout un éventail de troubles hépatiques – Crédit : Natali1979 / Shutterstock.com

Après mes études de médecine, j’ai obtenu un doctorat. dans l’ingénierie et la régénération des tissus du foie. Je me suis ensuite entraîné en Chine et en Suède pour apprendre à développer des organes artificiels à base de cellules.

Enfin, j’ai étudié à la faculté de médecine de Harvard où j’ai appris à sauver des organes inutiles à la transplantation et à les utiliser pour la fabrication de tissus hépatiques en laboratoire. Après toutes ces années, j’ai décroché un emploi à l’Université de Pittsburgh, haut lieu de la recherche sur le foie dans le monde entier.

Comment cultiver un foie en laboratoire

Le foie est un organe particulièrement inhabituel dans le corps humain, car il est le seul à pouvoir se régénérer. Il remplit également près de 500 fonctions différentes, notamment la transformation de produits chimiques ou de médicaments, de graisses et de tous les nutriments que vous consommez. Et fabrique de nombreuses molécules essentielles.

Pour la première fois, mes collègues et moi avons conçu génétiquement des mini-foies humains entiers à l’aide de cellules souches pluripotentes induites (iPS), un type de cellules souches pouvant être générées à partir de cellules de peau ou de sang adultes.

Vous vous demandez peut-être comment vous « cultivez » un mini-organe humain à partir de cellules souches. Alors laissez-moi vous expliquer. Nous recueillons d’abord les cellules adultes de la peau d’une personne en bonne santé et les cultivons en laboratoire. Ensuite, nous modifions génétiquement ces cellules pour désactiver un gène appelé SIRT1, qui, dans le foie normal, est chargé de la régulation du métabolisme des graisses et du contrôle de l’inflammation du foie.

La prochaine étape est une seconde modification génétique dans laquelle nous ajoutons quatre gènes spécifiques qui convertissent ces cellules cutanées modifiées adultes en cellules iPS pouvant potentiellement se différencier en presque tous les types de cellules du corps.

Une fois que ces cellules sont redevenues des cellules souches, nous les avons laissées se multiplier dans de grands flacons jusqu’à en avoir des millions. Ensuite, nous les exposons à différents facteurs de croissance pour déclencher leur transformation en cellules hépatiques dans une boîte de Pétri.

Enfin, nous prenons les cellules du foie modifiées et les introduisons dans un foie de rat dans lequel toutes les cellules de rat ont été retirées, ne laissant qu’un échafaudage structural constitué d’une substance naturelle appelée collagène.

Cela fournit un cadre sur lequel les cellules hépatiques humaines peuvent se développer et former un organe solide dans une chambre conçue pour soutenir la croissance d’organes, appelée bioréacteur. Ici, nous avons ajouté d’autres cellules humaines dans le bioréacteur pour induire la formation de tissus et de vaisseaux dans le mini-organe. Ce processus prend environ 28 jours.

Lorsque nous avons terminé, nous avons un mini foie mesurant entre 5 et 7 centimètres de diamètre. C’est très excitant de regarder cette forme en temps réel.

Les mini-foies ressemblent aux vrais

L’aspect précieux de nos mini-foies cultivés en laboratoire est qu’ils reproduisent de nombreux aspects de la NAFLD humaine et de son évolution vers un état plus grave appelé stéatohépatite non alcoolique, ou NASH. Cela nous permettra, à nous et à d’autres chercheurs dans le domaine du foie, d’étudier le processus de la maladie et de déterminer comment intervenir.

Parce que nous avons modifié génétiquement les cellules du foie pour réduire l’activité du gène SIRT1, qui régule généralement le stockage et le métabolisme des graisses, les mini-foies humains ont commencé à imiter le dysfonctionnement métabolique observé dans les tissus de patients présentant une stéatose hépatique. Ces organes ont commencé à accumuler de la graisse, virant au jaune à mesure que les niveaux de graisse augmentaient dans les cellules. Pour moi, regarder ce changement d’organe était la partie la plus excitante.

À gauche: le bioréacteur. A droite: Un échafaudage de foie de rat qui a été peuplé de cellules génétiques de foie, vasculaires et inflammatoires - Crédit : UPMC, CC BY-SA

À gauche: le bioréacteur. A droite: Un échafaudage de foie de rat qui a été peuplé de cellules génétiques de foie, vasculaires et inflammatoires – Crédit : UPMC, CC BY-SA

Après quatre jours de suppression du gène SIRT1 dans les mini-foies, nous avons effectué plusieurs tests pour comprendre comment la graisse est transformée, comment se comportaient les autres gènes responsables du traitement de la graisse et comment les cellules du foie se présentaient au microscope.

Nous avons constaté qu’environ 80 % des déficiences de traitement des graisses observées chez les patients atteints de stéatose hépatique étaient présentes dans nos mini-foies adipeux d’origine humaine. Cela me passionne, car cela signifie que nous pouvons créer des foies réalistes, similaires à ceux des patients, que nous pourrons utiliser pour tester de nouveaux traitements ou trouver de nouveaux marqueurs de la maladie.

Utiliser des foies de laboratoire pour le traitement des médicaments

Alors, quel est l’intérêt de cultiver un ? Mes collègues et moi-même croyons que ce sera un outil précieux pour tester les médicaments candidats. Dans certains cas, ces mini-foies peuvent être plus précis que les souris pour déterminer si un médicament sera efficace chez l’homme.

Par exemple, il y a plusieurs années, lors d’essais précliniques, l’agent pharmacologique resveratrol était administré aux animaux atteints de stéatose hépatique., une molécule présente dans le raisin et le vin rouge, qui renforçait les fonctions du gène SIRT1. Cette réduction réussie de l’accumulation de graisse chez les souris impliquait qu’il pourrait en être de même chez les humains ayant un foie gras.

Cependant, les essais cliniques sur l’homme n’ont pas été concluants. Mais lorsque nos mini-foies graisseux humains ont été traités au resvératrol, nous avons constaté qu’il n’avait aucun effet sur l’accumulation de graisse. Les résultats contradictoires chez les humains et les souris peuvent être dus aux différences interspécifiques entre la maladie chez l’homme et la maladie dans les modèles animaux actuels de stéatose hépatique non alcoolique.

Cela souligne la valeur des organes développés en laboratoire et créés à partir de cellules humaines. En fin de compte, la capacité à générer du tissu hépatique malade à l’aide de cellules iPS génétiquement modifiables de différentes populations humaines est importante. Les humains naissent avec différentes variations génétiques qui pourraient les prédisposer à différentes maladies.

Ainsi, la génération de différents mini-foies humains avec différentes variations génétiques est une ressource puissante qui permet, pour la première fois, d’explorer le rôle de ces variations génétiques dans la maladie.

Mon groupe a conçu la présente étude afin de modifier l’expression d’un seul gène, simplifiant ainsi cette maladie complexe, afin de comprendre la stéatose hépatique non alcoolique et sa progression vers la NASH. Dans des expériences futures, je prévois de contrôler la fonction de plusieurs gènes simultanément.

Nos mini-foies ne sont pas des répliques parfaites du foie humain. Nous n’avons pas été en mesure d’imiter toutes les caractéristiques importantes de la NASH et ces mini-foies n’ont pas complètement mûri par rapport à un foie humain adulte. Mes collègues et moi-même allons donc continuer à chercher des moyens de modifier ces foies pour en faire des répliques plus précises de cet organe extraordinaire.

Traduction d’un article de The Conversation par Alejandro Soto-Gutiérrez, professeur associé de pathologie à l’université de Pittsburgh.

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Houssen Moshinaly

Rédacteur en chef d'Actualité Houssenia Writing. Rédacteur web depuis 2009 et vulgarisateur scientifique.

Je m'intéresse à tous les sujets scientifiques allant de l'Archéologie à la Zoologie. Je ne suis pas un expert, mais j'essaie d'apporter mes avis éclairés sur de nombreux sujets scientifiques.

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