Si un médicament coûte trop cher, un hôpital devrait-il le fabriquer lui-même ?

Quand elle était petite, Marleen Kemper a vu deux de ses camarades d’école primaire tomber malades. L’un d’eux avait une tumeur au cerveau et l’autre avait contracté une infection intestinale. Les deux sont morts. Kemper avait à peu près dix ans à l’époque et savait qu’elle ne voulait pas voir un autre ami périr. Elle a dit à ses parents qu’elle voulait faire quelque chose pour empêcher les autres de mourir. Elle voulait être médecin.

Une tête brûlée

Mais la formation est hypercompétitive aux Pays-Bas, où Kemper a grandi. Elle n’avait pas tout à fait les notes. Elle aimait la chimie, alors elle a plutôt choisi une carrière en pharmacie. Elle a étudié pendant six ans et fait un internat pendant quatre autres années. Aujourd’hui, elle est une pharmacienne hospitalière très respectée basée au Academic Medical Center d’Amsterdam UMC, un bâtiment caverneux construit en béton sur la frange sud-est de la capitale néerlandaise.

Pour comprendre ce qui s’est passé ensuite, vous devez comprendre plusieurs choses à propos de Kemper. Deux remontent à son enfance. L’une de ces expériences est celle de perdre des amis à cause de la maladie, ce qui lui a permis de faire tout ce qui est en son pouvoir pour améliorer les conditions de vie des malades.

La seconde est que, bien qu’elle soit hautement accomplie, Kemper a la tête dure et a toujours eu une tendance rebelle. Elle a une fois teint ses cheveux en noir pour se démarquer de la foule. Parfois, elle aime choquer les gens.

Le bien des patients avant tout

Ce qui nous amène au troisième trait, plus récent: une détermination acharnée à faire le bien par ses patients, quel qu’en soit le coût. Et le coût peut être énorme. En 2017, lorsque le prix d’un médicament destiné à traiter une maladie génétique rare a monté en flèche, Kemper n’était pas contente. Le résultat est un conflit qui se poursuit encore aujourd’hui et qui s’étend au-delà des quatre murs de l’hôpital UMC. Il s’étend au-delà de la ville d’Amsterdam. Et cela a même dépassé les frontières des Pays-Bas.

La plupart d’entre nous n’ont jamais à s’inquiéter de l’acide chénodésoxycholique (CDCA), l’un des deux principaux acides biliaires produits par notre foie. Mais pour une infime fraction d’entre nous, un trait génétique rare signifie que nous pouvons en manquer.

La xanthomatose cérébrotendineuse (CTX)

Avoir cette variante de gène empêche le corps de créer la stérol 27-hydroxylase, une enzyme du foie. Sans cela, le foie ne convertira pas assez de cholestérol en CDCA. Il en résulte une surabondance d’autres acides et substances biliaires, qui sont ensuite pompés hors du foie et à travers le corps, provoquant des lésions indicibles.

La maladie qui en résulte est appelée xanthomatose cérébrotendineuse ou CTX. Il peut causer des cataractes, une démence, des problèmes neurologiques et des convulsions, mais elle peut être traitée. Depuis les années 1970, l’industrie pharmaceutique est en mesure de produire de la CDCA, de sorte que les personnes qui en ont besoin peuvent compléter leur carence. Le système a bien fonctionné. le médicament était relativement bon marché pour une telle maladie de niche. Le traitement d’une année coûte environ 30 000 euros par patient.

Mais la belle histoire s’est terminée brutalement en 2017. Leadiant Biosciences, qui fournissait l’ACDC à ces patients dans l’UE, a relevé le prix de sa version du médicament, connue sous le nom de CDCA Leadiant, à plus de 150 000 € par patient et par an.

Un médicament qui est passé de 30 000 à 150 000 euros

La hausse des prix a rapidement eu un effet. Les Pays-Bas ont un système de santé basé sur l’assurance, et en avril 2018, les assureurs néerlandais, qui payaient environ 50 patients dans tout le pays pour recevoir le médicament, ont refusé la double augmentation du prix. Les patients incapables de payer eux-mêmes auraient été privés de traitement. Kemper, dont l’hôpital était l’un des centres de traitement du CTX, est intervenu. Amsterdam UMC produirait le médicament pour ces patients, à un prix coûtant.

Elle était contrariée, elle l’admet. Les patients ont un besoin médical. Si les patients atteints de CTX ne reçoivent pas leurs médicaments, ils ont des implications neurologiques, ils ont des complications avec leur cholestérol et leur démence, l’épilepsie … c’est un médicament essentiel.

Toute personne souhaitant fabriquer un médicament doit obtenir une autorisation de mise sur le marché pour le faire. Mais Leadiant était devenu le seul shérif en ville, détenteur des droits exclusifs de fabrication commerciale de CDCA dans l’UE. Pourtant, il y avait une solution. Selon les règles de l’UE, les pharmacies peuvent fabriquer (ou composer) un médicament sur ordonnance à petite échelle pour leurs patients.

Fabriquer son propre médicament

Kemper a donc commencé à rechercher les endroits où elle pourrait trouver les ingrédients nécessaires à la fabrication de CDCA. C’était difficile: dans la quête de meilleures marges, de nombreuses entreprises de fabrication ont fermé leurs usines à travers le monde et ont concentré leurs efforts en Chine où les coûts de production des ingrédients pharmaceutiques sont moins élevés. Une seule société européenne fabrique les ingrédients selon les normes européennes.

Kemper s’est approché d’eux et ils ont refusé de lui fournir la matière première. À la fin, elle a plutôt trouvé un fabricant chinois. Elle s’est rendue au conseil d’administration de l’hôpital et a obtenu l’autorisation de fabriquer le médicament. Cela coûte à la pharmacie 28 000 € par patient et par an, à peu près exactement la même chose que le prix du médicament auparavant.

Le CDCA n’a pas été initialement utilisé pour traiter CTX. À l’origine, il a été développé pour traiter les calculs biliaires. Cette utilisation principale du médicament, qui, à partir du milieu des années 1970, avait été vendue aux Pays-Bas sous le nom de Chenofalk, est devenue dépassée lorsque la procédure standard pour traiter les calculs biliaires gênants consistait à couper entièrement la vésicule biliaire.

Le Chenofalk

Au tournant du millénaire, les médecins hollandais ont commencé à utiliser Chenofalk pour le traitement du CTX sur une base non conforme aux directives du fabricant, une pratique qui a duré plusieurs années. Au milieu des années 2000, l’approvisionnement d’un an pour le médicament coûtait moins de 500 euros.

Mais en 2008, Leadiant a acquis les droits sur Chenofalk. Puis, neuf jours avant Noël 2014, il a réussi à faire qualifier sa version de CDCA de médicament orphelin pour le traitement de CTX. Cette classification conférait à Leadiant le droit exclusif de fabriquer son médicament CDCA commercialement en Europe pour les dix prochaines années. Leadiant a ensuite retiré Chenofalk du marché en 2015.

Introduit par la réglementation européenne en 2000, la classification des médicaments orphelins est donnée aux médicaments traitant des maladies graves affectant moins de cinq personnes sur 10 000 dans l’UE. Son objectif est d’aider les entreprises à recouvrer les coûts de développement de traitements qui, autrement, seraient peu susceptibles de générer un profit. Sans cela, l’industrie pharmaceutique ne serait pas incitée à rechercher de nouveaux médicaments pour les maladies les plus rares.

L’aubaine des médicaments orphelins

Mais dans ce cas, CDCA était déjà connu en tant que traitement CTX, Chenofalk ayant été utilisé en mode non conforme pour le traiter pendant des années. Kemper pense que Leadiant tire les avantages financiers de la désignation orpheline, mais pas pour un médicament en développement et commercialisé depuis longtemps. Il y avait déjà des publications dans les années 1980, dit-elle. Il n’y a pas de brevets, rien. C’est vraiment bizarre.

Kemper n’est pas la seule à s’inquiéter de la hausse des prix et du statut de médicament orphelin de la CDCA. En septembre 2018, un groupe de pression, la Dutch Pharmaceutical Accountability Foundation, a demandé à l’autorité de la concurrence néerlandaise d’enquêter sur la hausse des prix. Et ce printemps, Test Achats, une organisation de protection du consommateur à but non lucratif basée en Belgique, a porté plainte contre Leadiant auprès de l’autorité belge de la concurrence.

Nous avons constaté qu’en 2005, le prix du traitement d’un patient avoisinait les 500 €. Maintenant, cela représente plus de 150 000 euros , explique Laura Marcus, conseillère juridique de Test Achats. C’est mauvais pour le malade, mais aussi pour le système de santé belge, qui paie la plus grande partie du coût du traitement.

Des bâtons dans les roues

Quand une entreprise pharmaceutique augmente le prix de son traitement et qu’une pharmacie d’hôpital décide de ne pas accepter cette augmentation, mais s’efforce au contraire d’aggraver sa propre version en abaissant le prix de la société pharmaceutique, les choses ont tendance à devenir intéressantes.

En juin 2018, Kemper a reçu un appel de l’inspection de la santé néerlandaise. UMC d’Amsterdam ne le sait pas, bien que l’inspectorat de la Santé ait déclaré qu’elle agissait en réponse à une demande d’application de Leadiant sur la mise en application de la loi, avec une longue liste de points à vérifier par les enquêteurs.

Kemper a appris la nouvelle sans aucune surprise. Elle s’était attendue à une route rocheuse. En tant que pharmacienne, je suis une professionnelle et je sais ce que je fais. Nous avons des normes de préparation, explique-t-elle. Elle n’était donc pas inquiète quand une équipe de quatre inspecteurs de l’inspection est arrivée à la porte de sa pharmacie à Amsterdam cet été.

Impuretés dans les matières premières

Deux d’entre elles étaient là pour prélever des échantillons des matières premières qu’elle utilisait pour composer le CDCA et pour s’assurer que tous les processus corrects étaient suivis. Elles ont fouillé dans la paperasse et les procédures que Kemper avait passées des heures à préparer pour son personnel, tandis que les deux autres inspecteurs ont couvert le dossier pour s’assurer que Kemper et son équipe ne faisaient pas la publicité de leur travail, ce qui n’est pas autorisé pour les médicaments non autorisés au marché.

Le laboratoire a vérifié: ses processus étaient à la hauteur et la paperasse était en ordre. Mais en juillet, Kemper reçut un appel téléphonique qui l’avait terrassée: l’analyse de l’inspection des matières premières que sa pharmacie utilisait pour composer, la CDCA avait découvert qu’elles n’étaient pas à la hauteur. Deux composants trouvés dans celui-ci étaient au-dessus des limites autorisées.

En tant que professionnel, vous pensez: qu’est-ce qui m’a manqué ? C’était très émotif, dit-elle. Avec le conseil d’administration de l’hôpital, Kemper a décidé de retirer immédiatement le produit de ses patients. Les assureurs-maladie ont déclaré qu’ils interviendraient pour couvrir la possibilité de remettre les patients sur la version Leadiant du médicament.

Une impasse temporaire

Kemper a personnellement appelé la cinquantaine de patients qu’elle fournissait avec le médicament. La nouvelle était difficile, admet-elle. Je pensais qu’ils seraient en colère ou quelque chose comme ça. Mais non, personne ne l’était. Les patients ont dit: Eh bien, continuez ce que vous faisiez.

L’inspection néerlandaise a déclaré que Kemper pouvait reprendre la préparation de la CDCA, à condition qu’elle puisse trouver une matière première qui ne contient pas d’impuretés, une chose que Kemper garde pour elle. Donc, si elle peut obtenir le matériel dont elle a besoin, Kemper espère pouvoir continuer à composer CDCA à l’avenir.

Mais pour l’instant, nous sommes de retour à la case départ: payer le plein prix pour CDCA Leadiant. Ces événements ont eu des conséquences plus larges. Ce qui était à l’origine un différend aux Pays-Bas a traversé les frontières, les patients belges atteints de CTX étant maintenant affectés.

L’affaire atteint la Belgique

Cela a commencé par une conversation entre les ministres de la Santé néerlandais et belges peu de temps après l’arrêt de la production de la CDCA par Kemper, explique Thomas De Rijdt, responsable de la pharmacie à l’Hôpital universitaire de Louvain. Le ministre néerlandais a voulu savoir auprès de son homologue belge pourquoi les hôpitaux belges étaient capables de fabriquer le même médicament sans problème.

Pour la Belgique, nous avons environ dix patients, explique De Rijdt. Nous aidons donc dix patients avec les préparatifs de notre hôpital et de l’hôpital universitaire d’Anvers. Ces hôpitaux préparaient des capsules CDCA pour des patients atteints de CTX depuis des années. Louvain avait acheté des matières premières qui avaient été testées et approuvées par un laboratoire accrédité par le gouvernement belge. Mais lorsque l’affaire aux Pays-Bas a commencé à s’immiscer dans la conversation lors de dîners de diplomates, le gouvernement belge a voulu vérifier que ses matières premières étaient en bon état.

Il a effectué une deuxième batterie de tests, avec un autre laboratoire accrédité, qui est revenu avec un problème. Une seule impureté a été trouvée. Le gouvernement a ordonné la mise en quarantaine de la matière première et a rappelé tout le CDCA qu’il avait fabriqué. Les patients devaient rendre tous leurs médicaments, explique De Rijdt. En rappelant chaque capsule du médicament en provenance de Belgique et en gelant le travail des deux seuls fournisseurs du pays, les personnes atteintes de CTX se sont soudain retrouvées sans aucun médicament.

Baisse du prix du médicament de Leadiant

Si vous connaissez la maladie, vous savez que vous pouvez vous détériorer très rapidement, déclare De Rijdt. C’était un problème. Ainsi, dit-il, les pharmaciens des hôpitaux, l’Institut national de la santé et de l’assurance invalidité, le ministre de la Santé et l’inspection des produits pharmaceutiques ont trouvé une solution.

Pendant un an, le gouvernement belge rembourserait les coûts du médicament de Leadiant, permettant ainsi à ces patients d’être encore traités (normalement, il ne rembourse qu’une partie des coûts de santé d’une personne, le reste étant pris en charge par le patient ou l’assurance). Au cours de cette année, les autorités compétentes travailleraient alors ensemble pour adapter les exigences auxquelles une matière première doit satisfaire, autoriser les versions de médicaments contenant des impuretés mineures, à condition qu’elles ne représentent aucune menace pour le patient.

Nous avons gagné du temps pour trouver une solution avec la composition, car nous pensons qu’en combinant nous pouvons économiser beaucoup d’argent sur les soins de santé pour la même qualité de traitement, déclare De Rijdt. Il espère avoir une solution d’ici la fin de 2019.

Mais début septembre, les choses ont pris un autre tournant. Le ministre belge de la Consommation, Wouter Beke, a utilisé ses pouvoirs en matière de réglementation des prix pour ramener le prix de Leadant de la CDCA à un peu plus de 3 600 euros par mois, soit environ un quart du montant facturé par Leadiant. Si le médicament devient disponible à moindre coût en Belgique, explique De Rijdt, il pourrait alors être exporté et disponible à un prix inférieur ailleurs.

Le débat éternel sur les prix des médicaments

Mais la manière dont cela se déroulera reste floue. Dans l’intervalle, Beke a demandé à l’autorité belge de la concurrence de donner la priorité à l’enquête menée par Leadiant à la suite de la plainte déposée par Test Achats.

Débattre de ce qui constitue un prix juste pour les médicaments n’est pas nouveau. Ce n’est pas limité à l’Europe. En raison de sa volonté de jouer le méchant dans la presse (et un moment étrange quand il a acheté un disque du groupe Wu-Tang), Martin Shkreli a suscité plus de critiques sur le prix des médicaments que quiconque.

Le tristement célèbre Martin Shkreli

En 2015, Turing Pharmaceuticals, dont Shkreli était le PDG, a relevé le prix de son médicament antipaludique récemment acquis, Daraprim, également utilisé pour traiter les maladies liées au sida. Une pilule est passée de 13,50 $ à 750 $ en une nuit, une augmentation de 55 fois. Les tendances capitalistes de Shkreli ont été critiquées par presque tout le monde.

C’est différent de la situation avec CDCA Leadiant, il n’existait aucun doute que cette augmentation devait couvrir les coûts de développement de Daraprim et Shkreli lui-même était impitoyable: Si une entreprise vendait une Aston Martin au prix d’une bicyclette, alors racheter cette société et demander le prix équivalent à une Toyota ne devrait pas être un crime, a-t-il déclaré à la presse.

Mais la situation de Daraprim n’était que l’exemple le plus médiatisé d’une compétition entre grandes sociétés pharmaceutiques cherchant à tirer profit des médicaments et le personnel médical en première ligne qui craignent qu’une telle recherche ne porte préjudice aux patients nécessitant un traitement. (Pour ce qui est de la valeur, un concurrent de Turing Pharmaceuticals a annoncé peu après qu’il produirait un médicament composé contenant le même principe actif dans Daraprim, pyriméthamine, à raison de 1 $ la pilule, au lieu des 750 $ demandés par Shkreli.)

Plaintes contre Big Pharma

Un front dans cette bataille s’est récemment ouvert aux États-Unis. En mai, plus de 40 États ont intenté une action en justice antitrust contre certains des plus grands fabricants de médicaments génériques au monde, alléguant qu’ils s’étaient concertés pour fixer le prix de plus d’une centaine de médicaments sur plusieurs années. Lorsque les prix devraient baisser à la fin de l’exclusivité commerciale d’un médicament, la poursuite antitrust affirme que de nombreux prix ont au contraire bondi, parfois de plus de 1 000 %.

Et en Europe, l’organisation de consommateurs Euroconsumers, dont Test Achats fait partie, étudie les prix d’autres médicaments en dehors de la CDCA. Nous avons remarqué quelques problèmes avec quelques autres médicaments, déclare Laura Marcus de Test Achats. Il s’agit souvent de médicaments capables de guérir ou de traiter des maladies rares. Bien sûr, ce n’est pas seulement CDCA.

Personne ne doute que le développement de médicaments coûte de l’argent. Un article de 2016 paru dans le Journal of Health Economics a estimé que le coût moyen du développement d’un médicament sur ordonnance, pour une mise possible sur le marché, avoisine les 2,6 milliards de dollars.

Opacité totale sur le cout de production des médicaments

Mais le manque de statistiques fiables et accessibles sur le coût du développement de médicaments est une chose que beaucoup de gens, y compris Marcus et Marleen Kemper, veulent changer. Dans la plupart des cas, la société est disposée à payer un certain prix, déclare Kemper, mais la discussion est la suivante: quel est le prix acceptable ?

Marcus reconnaît que Leadiant doit couvrir ses coûts, mais elle pense que cela ne peut pas expliquer la montée de CDCA à plus de 150 000 €, le bénéfice ne peut pas être aussi élevé. Quand je lui demande quel bénéfice elle pensait que Leadiant tirait du médicament, elle admet qu’elle ne le sait pas. Bien sûr, nous n’avons pas accès à ces chiffres, dit-elle. C’est pour cela que l’Autorité belge de la concurrence ouvre une enquête, pour en savoir plus sur les chiffres et les coûts supportés par l’entreprise, car il n’y avait pas de nouvelle recherche, rien de nouveau, dit-elle

Leadiant rejette cette accusation. Bien que la CDCA ait été autorisée par le passé, la société affirme que l’ingrédient pharmaceutique actif ainsi que la fabrication du produit fini devaient être mis à niveau pour garantir la conformité de sa version aux normes européennes en vigueur. Ceux-ci, dit Leadiant, sont plus étendus et considérablement plus stricts aujourd’hui qu’ils ne l’étaient lorsque les médicaments CDCA ont été développés auparavant.

Leadiant a racheté ses concurrents pour avoir le monopole absolu

Leadiant affirme que son CDCA n’est pas une copie d’un ancien produit. Le fait même qu’il ait obtenu le statut de médicament orphelin le prouve, soutient-il. La société a également déclaré qu ‘il n’existait aucune preuve solide de l’efficacité de CDCA dans CTX jusqu’à ce que Leadiant produise les données. La démonstration nécessitait des études entièrement nouvelles, créant de nouveaux ensembles de données, qui constituent la plus grande collection de données cliniques jamais réalisée pour CTX.

CDCA Leadiant a été développé et mis sur le marché à un coût substantiel, déclare la société. Notre tarification est justifiée par nos coûts et nos investissements. Mais le problème n’est pas seulement que le médicament de Leadiant soit si cher: des substituts potentiels ont disparu. Willemijn van der Wel, avocat au cabinet d’avocats européen AKD, a écrit sur la relation de Leadiant avec des concurrents qui avaient précédemment produit CDCA.

Après avoir acheté les autorisations de mise sur le marché d’autres produits contenant du CDCA, il a déclaré: Leadiant a commencé à retirer ces produits alternatifs du CDCA du marché jusqu’à ce qu’il ne reste plus qu’un seul médicament de ce type. Marcus a également demandé ce qui était arrivé à ces produits qui auraient pu être concurrents de Leadiant. Mais, dit-elle, on ne sait pas ce qui se cache derrière le monopole de la CDCA.

Big Pharma gagne toujours

Leadiant, cependant, se dit prêt à négocier un prix inférieur pour son médicament avec le ministère néerlandais de la Santé et les compagnies d’assurance néerlandaises. La seule raison pour laquelle une amélioration n’a pas encore été déterminée, c’est que les assureurs se sont désintéressés ou ont refusé de participer à des négociations de fond, a-t-il déclaré. (Leadiant n’a pas répondu aux questions de suivi lui demandant plus de détails sur les négociations ou sur le niveau de réduction de prix offert par la société).

Il souligne également qu’il n’a pas engagé de procédure judiciaire contre l’hôpital UMC pour avoir cherché à fabriquer lui-même le CDCA, mais qu’il est impliqué dans une discussion juridique avec l’Inspection néerlandaise sur l’interprétation des lois européennes et néerlandaises sur les médicaments. Quel que soit le résultat de ces discussions, il faut faire quelque chose. Avoir des pharmacies pour des médicaments auto-fabriqués n’est pas un modèle durable, cela pourrait réduire les incitations à développer des médicaments pour des maladies rares.

Selon Leadiant, cela expose également les patients au risque. Les pharmacies ne doivent pas obligatoirement faire vérifier leurs processus de préparation par l’Agence européenne des médicaments ou les régulateurs nationaux. Il n’y a pas de contrôle du produit par aucune autorité de réglementation indépendante avant ou après la composition.

Une hausse exponentielle des prix

Pour ce qui est de l’autorisation de mise sur le marché et des médicaments orphelins, a déclaré Leadiant, cela ne devrait pas être une question de petite ou de grande échelle, mais plutôt de sécurité.Le mari de Marleen Kemper l’avait prévenue qu’il serait plus difficile d’attaquer Leadiant qu’elle ne le pensait.

Il avait dit: Avec cette initiative, ne sois pas naïve, se souvient-elle. L’industrie pharmaceutique est très puissante, il est donc essentiel que le conseil de l’hôpital le remplace, comme elle l’avait déjà fait. Plus d’un an après sa tentative de créer sa propre version du médicament, elle reconnaît à quel point les positions des deux camps sont profondément ancrées.

Elle tient à préciser qu’elle n’est pas contre l’industrie pharmaceutique. Ce que les gens oublient, c’est que l’industrie pharmaceutique est à l’origine de nombreuses innovations. Mais si la tarification des médicaments signifie que les patients sont potentiellement laissés pour compte, Alors je me fâche, dit-elle.

Mais la colère juste ne peut à elle seule soutenir une affaire longue de plusieurs mois impliquant des avocats et des responsables de la réglementation, notamment lorsqu’ils élèvent une famille, exploitent une partie d’une pharmacie qui étudie activement des centaines de médicaments et veille à ce que les patients soient approvisionnés avec des médicaments. Kemper s’est parfois sentie frustrée et épuisée par l’effort de la hausse des prix, mais elle jure de continuer.
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J’ai dit que parfois je pensais, eh bien, je vais arrêter parce que c’est trop de travail, trop épuisant. Mais grâce au soutien, je pense que nous allons continuer. Je suis patiente, dit-elle. On doit le faire pour les patients.

Kemper a décidé de fournir des soins abordables à ses patients en respectant la loi à la lettre. Je suis les règles, dit-elle. Je ne triche pas. Leadiant a utilisé les même règles pour servir ses propres intérêts. Alors elle va faire de même.

Je suis autorisé à fabriquer des médicaments pour les patients. Ils n’aiment pas ça ? Et alors. Je suis parfaitement toutes les règles.

Traduction d’un article sur Mosaic par Chris Stokel-Walker.