Des chercheurs ont développé un modèle mathématique qui peut aider les médecins à choisir des antibiotiques qui minimisent la résistance aux médicaments


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  • Les bactéries ont dangereusement évolué pour contrecarrer de nombreux médicaments conçus pour les tuer. En conséquence, une crise croissante de résistance aux antibiotiques est responsable de plus de 700 000 décès chaque année, devenant l’un des problèmes de santé les plus urgents au monde.

    Depuis que le développement de nouveaux antibiotiques pour traiter les infections est au point mort, de nombreux patients reçoivent désormais des traitements basés sur plusieurs médicaments dans l’espoir que leurs effets thérapeutiques conjoints puissent prévenir l’évolution d’une résistance supplémentaire. Pourtant, de nombreux risques et inconnues sont impliqués dans ces traitements multi-médicaments.

    Donner un médicament à un patient amène souvent les bactéries à développer une résistance contre celui-ci. Heureusement, certains de ces mutants résistants deviennent plus sensibles à un deuxième médicament, ce qui permet aux médecins de traiter avec succès l’infection. Cependant, les médecins ne peuvent pas toujours être sûrs quand et si l’évolution suivra ce cours heureux. Pire encore, la résistance au médicament initial peut se retourner contre lui et provoquer une augmenter en résistance contre le deuxième médicament, laissant les médecins sans aucune autre option de traitement.

    Les scientifiques de l’Université de Californie à San Diego ont maintenant développé un moyen qui peut aider les médecins à calculer les chances des résultats fortuits pour différentes paires de médicaments et ainsi augmenter les chances d’un traitement réussi. Comme décrit dans la revue eViel’étudiante diplômée Sarah Ardell et le professeur adjoint Sergey Kryazhimskiy ont développé un modèle mathématique qui peut calculer le risque d’évolution de la résistance pour diverses paires de médicaments.

    « Le problème avec l’utilisation de plusieurs médicaments pour traiter les bactéries est que nous ne savons tout simplement pas quelles mutations sont disponibles pour les bactéries », a déclaré Kryazhimskiy, de la section de l’écologie, du comportement et de l’évolution de la Division des sciences biologiques. « Dans de nombreuses situations, les bactéries peuvent avoir accès à des mutations qui les rendent résistantes aux deux médicaments ainsi qu’à des mutations qui les rendent résistantes au premier médicament mais sensibles au second. Dans de telles situations, il est très difficile de prédire dans quel sens la population va évoluer. Le modèle que nous avons développé nous permet de faire ces prédictions.

    En développant le modèle, Ardell et Kryazhimskiy ont utilisé un nouveau concept appelé « JDFE », qui signifie « distribution conjointe des effets de fitness (de nouvelles mutations) ». Le JDFE caractérise les différents types de mutations disponibles pour les bactéries et permet aux chercheurs de classer les paires de médicaments en celles qui facilitent ou entravent la multirésistance aux médicaments.

    Après avoir examiné les données mutationnelles disponibles pour la bactérie Escherichia coli, les chercheurs ont découvert de nombreuses mutations de résistance contre divers antibiotiques couramment utilisés qui entraînent une sensibilité collatérale (un résultat bénéfique) ou une résistance collatérale (un résultat néfaste) avec d’autres médicaments. Ils disent que leur nouveau modèle pourrait aider à mieux prédire les résultats de résistance, ce qui signifie une victoire pour les patients infectés, bien qu’il ne soit pas infaillible étant donné le caractère aléatoire inévitable de l’évolution.

    Ardell a déclaré qu’elle était surprise d’apprendre que la résistance aux antibiotiques ne peut pas être considérée comme un simple processus déterministe. Plus elle en apprenait, plus il devenait clair que différentes populations bactériennes développent une résistance de différentes manières, même dans des conditions de laboratoire contrôlées. Les mêmes expériences menées par différents laboratoires produisent souvent des résultats contradictoires, a-t-elle constaté.

    La souche de bactéries, la concentration de médicaments et les nutriments dans l’environnement de l’organisme peuvent tous conduire à des résultats mitigés.

    « Mais même si toutes ces choses sont exactement les mêmes, vous pourriez toujours obtenir des résultats différents dans deux itérations différentes simplement parce que l’évolution se construit par des mutations aléatoires », a déclaré Ardell. « Deux populations différentes pourraient avoir accumulé au hasard différentes mutations avec des effets collatéraux différents, même si tout le reste est égal. Il y a tellement de variabilité et d’aléatoire dans ces processus, ce qui est une chose incroyablement importante à laquelle les patients doivent penser. Nous voulons donner des paires de médicaments dont nous sommes convaincus qu’elles produiront, autant que possible, une sensibilité collatérale – et pas seulement 50% du temps. »

    Les chercheurs indiquent qu’il reste encore beaucoup à apprendre sur la diversité des effets collatéraux des mutations de résistance.

    Ardell étudie actuellement des paires de médicaments qui traitent la même cible, le ribosome, un complexe protéique important dans les cellules bactériennes. Elle construit un modèle métabolique de la cellule pour comprendre JDFE d’un point de vue mécaniste.

    « L’essentiel de notre résultat est que nous pouvons prédire la probabilité d’évolution de la résistance collatérale », a déclaré Kryazhimskiy. « Ce n’est pas parfait, mais il est préférable de n’avoir aucune idée de ce qui va se passer. Si nous choisissons soigneusement les paires de médicaments, nous pouvons minimiser la probabilité de résistance collatérale. Nous ne pouvons pas complètement exclure l’effet indésirable, mais nous pouvons minimiser le risque que cela se produira. Notre travail pourrait éventuellement aider les cliniciens à choisir des médicaments qui minimisent l’évolution de la multirésistance.

    Source de l’histoire :

    Matériaux fourni par Université de Californie – San Diego. Original écrit par Mario Aguilera. Remarque : Le contenu peut être modifié pour le style et la longueur.

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