L’empreinte morphologique pourrait aider à identifier les effets secondaires et les nouveaux composés bioactifs dans la découverte de médicaments

Les médicaments anticancéreux les plus couramment utilisés contiennent des substances actives qui manipulent le cytosquelette de la cellule en se liant aux microtubules. Cela peut perturber la division cellulaire ainsi que nuire à d’autres processus essentiels et entraîner la mort cellulaire. Un tel effet n’est bien sûr pas souhaitable pour d’autres thérapies. Cependant, la surface des microtubules possède de nombreuses poches de liaison profondes qui les rendent particulièrement sensibles à la modulation par une grande variété de substances chimiques avec divers échafaudages chimiques.

La découverte de médicaments est biaisée

Dans la recherche et le développement de nouvelles substances actives, l’étude des effets secondaires connus joue un rôle crucial, surtout quand on considère qu’il faut environ 13 ans et plus d’un milliard de dollars américains pour développer un nouveau médicament. Bien qu’il existe déjà des procédures de test normalisées (écrans) pour identifier les effets secondaires indésirables, elles ne couvrent de loin pas toutes les cibles dans les cellules, ne reflètent souvent pas correctement le contexte cellulaire ou des cibles pourraient être négligées, par exemple la liaison à la tubuline. Ainsi, la recherche de drogue est toujours biaisée dans une certaine mesure.

Peinture dans les cellules

Une équipe dirigée par Slava Ziegler et Herbert Waldmann a utilisé une nouvelle stratégie pour détecter de manière fiable les effets secondaires, tels que la perturbation des microtubules, à un stade précoce de la recherche de composés bioactifs. Pour ce faire, les chercheurs ont utilisé l’approche dite du “Cell painting”. Ici, plusieurs zones fonctionnelles de la cellule sont colorées puis examinées au microscope pour détecter les changements après l’ajout de substances chimiques. Cela permet d’enregistrer des centaines de paramètres cellulaires dans une seule empreinte morphologique. Si l’on détecte une similitude de cette empreinte digitale avec celles de substances de référence connues, des conclusions sur l’effet de la substance inconnue peuvent être tirées. La valeur de cette approche réside dans la possibilité de créer des empreintes digitales pour des milliers de substances dans un processus à haut débit. De cette façon, les chercheurs ont révélé que plus de 1 % des quelque 15 000 substances étudiées avaient un effet modulateur de la tubuline. Parmi eux se trouvaient également un grand nombre de substances de référence connues pour lesquelles une influence sur la tubuline était auparavant inconnue.

Add-on utile pour le développement de médicaments

“Les substances de référence jouent un rôle essentiel dans l’interprétation d’un écran, elles doivent donc être soigneusement évaluées et testées. Les composés identifiés par la peinture cellulaire montrent une grande variété d’échafaudages chimiques et même de petites modifications chimiques peuvent avoir un impact dramatique sur la tubuline. -propriétés de liaison d’un composé Ce risque est omniprésent, en particulier lors de la phase d’optimisation du composé, où des atomes existants sont échangés ou supprimés et de nouveaux atomes sont ajoutés afin d’améliorer les propriétés pharmacologiques Profilage morphologique supplémentaire lors de la recherche de résultats et de leur optimisation pourrait non seulement aider à démasquer les effets secondaires tels que la modulation de la tubuline dès le début, mais aussi identifier les bioactivités souhaitées et nouvelles », explique Slava Ziegler. “De plus, cette approche pourrait faire gagner du temps et de l’argent car elle permet d’évaluer rapidement si une substance prometteuse a ce qu’il faut pour devenir un composé utile ou non.”

Source de l’histoire :

Matériaux fourni par Institut Max Planck de physiologie moléculaire. Remarque : Le contenu peut être modifié pour le style et la longueur.