Une combinaison de médicaments formulés à base de nanoparticules est efficace dans le médulloblastome, une tumeur cérébrale pédiatrique

“Nous avons montré que le palbociclib, un médicament approuvé par la FDA pour le cancer du sein, peut être efficace pour le médulloblastome, mais en tant qu’agent unique, il n’est pas curatif car il ne reste pas assez longtemps dans le cerveau et parce que les tumeurs peuvent y devenir résistantes. “, a déclaré Timothy R. Gershon, MD, PhD, professeur et vice-président pour la recherche, département de neurologie de l’École de médecine de l’UNC, et co-auteur correspondant de l’article. “Dans nos études sur la souris, nous avons abordé la pénétration limitée du cerveau en développant une formulation de nanoparticules qui délivre la thérapeutique dans le cerveau plus efficacement. Nous avons ensuite étudié pourquoi la résistance s’est développée à long terme et, finalement, nous avons trouvé un mécanisme de résistance que nous pourrait cibler en ajoutant un autre médicament, le sapanisertib.”

La découverte des chercheurs est parue le 26 janvier 2022 dans Les avancées scientifiques.

Le médulloblastome est une tumeur cérébrale agressive qui peut se propager à d’autres parties du cerveau ainsi qu’à la moelle épinière. Selon le registre central des tumeurs cérébrales du rapport statistique américain, entre 250 et 500 enfants reçoivent un diagnostic de médulloblastome chaque année aux États-Unis, souvent avant l’âge de 10 ans. Dans l’ensemble, le taux de survie des enfants atteints de médulloblastome qui ne s’est pas propagé est proche à 80 %, et le taux de survie chute à environ 60 % si le cancer s’est propagé. Pour les patients dont la tumeur récidive – ou revient – après le traitement, il n’existe aucun traitement efficace établi.

La norme actuelle de soins pour le médulloblastome comprend la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie. Cette approche thérapeutique, bien que souvent efficace, peut produire des effets secondaires invalidants. Par conséquent, les chercheurs ont voulu développer un médicament pour compléter le rayonnement afin que les cliniciens puissent réduire la dose de rayonnement et causer moins de lésions cérébrales. Les chercheurs s’intéressaient particulièrement aux 20 % de patients dont le cancer récidivait ; c’est le groupe de patients où le nouveau médicament à double nanoparticule pourrait apporter le plus grand bénéfice.

Les chercheurs se sont concentrés sur le médicament palbociclib, qui perturbe le cycle de prolifération des cellules cancéreuses et a été efficace dans le cancer du sein. Étant donné que la capacité du palbociclib à pénétrer dans le cerveau est limitée, les chercheurs se sont tournés vers des transporteurs de nanoparticules pour aider à augmenter l’exposition aux médicaments contre le médulloblastome et à réduire la toxicité hors cible. La méthode qu’ils ont utilisée pour formuler la nanoparticule s’est avérée efficace et fonctionne pour d’autres médicaments.

En analysant les profils d’expression génique des cellules de médulloblastome capables de se développer chez des souris traitées au palbociclib, les auteurs ont identifié un mécanisme de résistance qui pourrait être ciblé par le sapanisertib, un inhibiteur de mTOR. Les auteurs ont ensuite montré que la combinaison de palbocicbib et de sapanisertib, délivrée sous forme de nanoparticules, était plus efficace que l’un ou l’autre médicament seul, ainsi que plus efficace que les combinaisons d’autres médicaments avec le palbociclib. Ces données montrent que le ciblage de la voie mTOR, qui affecte la croissance cellulaire et le flux sanguin vers les tumeurs, rend le palbociclib nettement plus efficace. Cette découverte peut être pertinente pour le palbociclib dans d’autres cancers.

« La formulation de nanoparticules incorporant le palbociclib plus le sapanisertib peut également bien se combiner avec un rayonnement standard, permettant potentiellement des doses de rayonnement plus faibles et moins toxiques sans augmenter le risque de récidive », a déclaré Marina Sokolsky-Papkov, PhD, co-auteure correspondante et professeure associée et directrice du Plateforme de recherche translationnelle sur la nanoformulation à l’École de pharmacie UNC Eshelman. “Nos prochaines étapes consistent à faire approuver la nanoparticule pour une utilisation chez l’homme et à trouver des moyens d’augmenter la production pour une utilisation potentielle chez l’homme.”

Gershon a noté que si l’approbation des médicaments et les plans de production avancent rapidement, les chercheurs attendent avec impatience d’ouvrir un essai clinique pour les patients atteints de médulloblastome récurrent en collaboration avec plusieurs institutions, optimisant ainsi les chances de rassembler suffisamment de patients et permettant aux patients d’être traités près de chez eux.

En plus de Gershon et Sokolsky-Papkov, les autres auteurs de l’article à l’UNC incluent Chaemin Lim, PhD, Taylor Dismuke, MS, Daniel Malawsky, Jacob D. Ramsey, PhD, Duhyeong Hwang, PhD, Virginia L. Godfrey, DVM, PhD, et Alexander V. Kabanov, PhD, DrSci.

Kabanov est un inventeur du brevet américain n ° 9 402 908 et est cofondateur de DelAQUA Pharmaceuticals Inc., ayant l’intention de développer commercialement des formulations de médicaments à base de POx. Sokolsky-Papkov a un intérêt potentiel dans DelAQUA en tant que conjoint du cofondateur. Les auteurs déclarent n’avoir aucun autre intérêt concurrent.

Ce travail a été soutenu par la subvention NCI Alliance for Nanotechnology in Cancer (U54CA198999, Carolina Center of Cancer Nanotechnology Excellence), les subventions de l’Institut national des troubles neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux (R01NS088219, R01NS102627 et R01NS106227) et la Fondation St. Baldrick.