Le chordome a actuellement peu d’options thérapeutiques


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  • Une nouvelle étude s’ajoute à un nombre croissant de preuves que les organoïdes – des collections de cellules cultivées en laboratoire qui imitent la tumeur d’un patient – sont une voie prometteuse pour la découverte de médicaments afin d’améliorer les résultats chez les patients atteints de cancer, en particulier les cancers rares pour lesquels des données cliniques sur l’efficacité des médicaments fait souvent défaut.

    Les organoïdes sont cultivés en laboratoire à l’aide des propres cellules tissulaires d’un patient collectées lors d’une intervention chirurgicale. Ces « mini-tumeurs » sont des versions plus simples et plus petites d’organes corporels ou de tumeurs qui reproduisent les structures fonctionnelles complètes. Les scientifiques du laboratoire du Dr Alice Soragni à l’UCLA ont été les pionniers de leur croissance et de leur utilisation pour étudier les maladies et les traitements possibles.

    Dans la dernière étude, publiée en ligne mercredi en Avancées scientifiques, les enquêteurs dirigés par le Dr Soragni ont obtenu sept échantillons de tumeurs de cinq patients atteints d’un cancer des os rare appelé chordome, qui a peu d’options thérapeutiques. Les chordomes sont des tumeurs qui surviennent dans le sacrum ou la base du crâne. Leur traitement principal est la chirurgie, mais en raison de leur emplacement, l’ablation complète n’est pas toujours possible et les taux de récidive sont élevés. Les chordomes ne répondent pas à la chimiothérapie conventionnelle et leur rareté (environ un cas pour chaque million de personnes par an aux États-Unis) complique la conduite d’essais pour identifier des thérapies efficaces.

    « Il existe un réel besoin de modèles personnalisés et cliniquement pertinents pour trouver des traitements pour le chordome et de nombreux autres cancers rares », a déclaré Soragni, professeur adjoint au Département de chirurgie orthopédique et membre du Jonsson Comprehensive Cancer Center. « Parce que ce cancer est si rare et qu’il existe peu de modèles disponibles, notre capacité à étudier comment il répond aux médicaments potentiels est assez limitée. Ce que nous avons fait, c’est optimiser une plate-forme pour développer des organoïdes en utilisant des cellules des tumeurs leurs caractéristiques biologiques et déterminer quelles voies pourraient être les plus prometteuses pour le traitement en les testant par rapport à un large éventail de thérapeutiques. »

    Comme indiqué dans la nouvelle étude, les chercheurs ont réussi à créer des organoïdes viables à partir de tous les échantillons. Les organoïdes dérivés de patients présentaient des morphologies et des caractéristiques correspondant étroitement aux tumeurs réelles du chordome dont ils étaient dérivés, telles que l’expression d’une protéine appelée Ki-67, associée à la prolifération cellulaire, et la brachyurie, une protéine qui est un marqueur bien établi du chordome.

    Les chercheurs ont ensuite utilisé les organoïdes pour effectuer un criblage de médicaments à haut débit, un processus automatisé de découverte de médicaments qui permet de tester un grand nombre de thérapies potentielles à la fois, plutôt qu’une à la fois, accélérant considérablement le développement et les tests de cibles potentielles et médicaments. Ce type de dépistage à grande échelle a été la clé du développement et des tests de médicaments, mais il s’agit de sa première application aux organoïdes de chordome dérivés de patients.

    À partir du dépistage, les auteurs ont identifié plusieurs cibles médicamenteuses et voies biologiques qui pourraient être potentiellement poursuivies pour le traitement du chordome. Ils soulignent également l’importance d’une approche personnalisée, compte tenu de la diversité des réponses observées chez les patients ainsi qu’entre les différentes tumeurs collectées chez le même patient.

    « Nous avons montré que les organoïdes tumoraux dérivés de patients que nous développons peuvent être efficacement criblés contre des centaines de médicaments à l’aide de notre plateforme, qui comprend désormais des approches d’apprentissage automatique pour étudier les modèles de croissance des organoïdes et l’analyse des voies pour trouver des processus biologiques ciblables », a déclaré Soragni. Au cours de la dernière année, le laboratoire du Dr Soragni a étendu ses capacités de dépistage pour pouvoir générer et tester chaque semaine des centaines à des milliers de médicaments sur les organoïdes tumoraux grâce aux fonds d’une subvention du NIH et du Département de chirurgie orthopédique. « Notre approche compatible avec l’automatisation pour développer et dépister les organoïdes tumoraux dérivés de patients fonctionne bien pour les carcinomes rares (Phan et al, 2019) et maintenant même pour les tumeurs osseuses à croissance lente. Notre travail continue de se concentrer sur la génération de modèles individualisés pour les tumeurs rares, qui manquent souvent d’options thérapeutiques, avec un objectif à long terme de tirer parti de ces résultats en clinique. »

    Les premiers auteurs de l’étude sont Ahmad Al Shihabi, MD, scientifique du projet dans le laboratoire du Dr Alice Soragni à l’UCLA et Ardalan Davarifar, MD, PhD, chercheur clinique en hématologie/oncologie au Soragni Lab. Les autres auteurs sont Huyen Thi Lam Nguyen, Nasrin Tavanaie, Scott D. Nelson, Jane Yanagawa, Noah Federman, Nicholas Bernthal et Alice Soragni, tous de l’UCLA, et Francis Hornicek, ancien UCLA maintenant de l’Université de Miami.

    La recherche a été soutenue par le NIH (R01CA244729 à AS) et une subvention de démarrage de l’UCLA David Geffen School of Medicine (à AS, NF et JY).

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