Un nouveau combo de médicaments identifié pour le cancer du foie via le dépistage CRISPR-Cas9

Le cancer du foie est le sixième cancer le plus fréquent et la troisième cause de décès liés au cancer dans le monde. Malgré la réponse initiale prometteuse aux thérapies moléculaires ciblées, les tumeurs sont souvent susceptibles de développer une résistance aux médicaments. Ce n’est pas une exception pour le sorafenib, le pilier du traitement du CHC, et les options de traitement disponibles sont très limitées. La combinaison de médicaments est une stratégie pour élargir les options de traitement du cancer afin de réduire le risque de résistance aux médicaments et de rechute tumorale qui survient souvent dans un traitement autonome. La simplicité et la précision de CRISPR-Cas9 qui utilise des acides ribonucléiques (ARN) guides pour éliminer tous les gènes du génome en font un excellent outil pour identifier des cibles pour la découverte et le développement potentiels de médicaments.

Utilisant la plate-forme de criblage de CombiGEM-CRISPR v2.0 pour générer des knockouts de gènes multiplexables, cette étude a rapidement caractérisé la survie des cellules cancéreuses après des knockouts à double génétique dans un pool de cellules liées à des codes-barres ADN spécifiant les types d’altérations génétiques qu’elles portent. Au lieu d’utiliser un réseau de dépistage de médicaments conventionnel qui nécessite la manipulation de nombreux multi-puits indépendants, cette plate-forme ne nécessite qu’une configuration expérimentale simple car le nombre de codes-barres d’ADN portés par une grande population de cellules cultivées dans la même boîte de culture pourrait être compté en volume élevé via des technologies de séquençage à haut débit. Grâce au dépistage des gènes et de leurs combinaisons à partir desquelles les succès peuvent être traduits directement en combinaisons de médicaments à l’aide de médicaments existants, des médicaments non conventionnels et des combinaisons de médicaments pourraient être découverts et réutilisés pour le traitement des cancers.

Grâce à un criblage combinatoire CRISPR-Cas9 se concentrant sur un ensemble de cibles médicamenteuses dont les expressions sont régulées positivement dans les cellules souches cancéreuses du CHC, l’équipe de recherche HKUMed a identifié deux combinaisons hébergeant une cible commune connue sous le nom de NMDAR1 et ses cibles appariées sont deux kinases (FLT4 et FGFR3) dont l’inhibiteur médicamenteux correspondant est le sorafenib de première intention. Plus précisément, l’ablation génétique des combinaisons de gènes identifiées inhibe la croissance et la capacité d’auto-renouvellement des cellules HCC. Sur la base de la base de données The Cancer Genome Atlas, l’équipe de recherche a également dévoilé l’importance clinique de NMDAR1 dans le CHC, où les patients atteints de CHC avec un faible niveau d’expression de NMDAR1 montrent de meilleurs résultats de survie.

L’équipe a également révélé l’effet d’inhibition accru de la combinaison de médicaments correspondante et leurs mécanismes moléculaires sous-jacents. La co-administration d’ifenprodil et de sorafénib a remarquablement réduit la croissance cellulaire et la souche dans plusieurs lignées cellulaires de CHC, des organoïdes dérivés de patients et des modèles de xénogreffe tumorale. De plus, l’équipe a également montré que la régulation à la hausse de la réponse protéique dépliée, le déclenchement de l’arrêt du cycle cellulaire et la régulation à la baisse des gènes associés à la signalisation WNT et à la souche pourraient expliquer les effets accrus de la combinaison de médicaments.

L’ifenprodil a été utilisé comme vasodilatateur dans des pays, dont le Japon et la France, dont les antécédents d’innocuité chez l’homme sont connus. Combiné avec le sorafenib de première ligne, l’équipe de recherche de HKUMed a réussi à démontrer que ce régime à deux médicaments supprimait profondément la croissance et la capacité d’auto-renouvellement des cellules HCC.

«La réutilisation réussie des médicaments permet d’économiser le coût et le temps qui seraient autrement nécessaires pour développer de nouveaux agents thérapeutiques avec un profil d’efficacité et de sécurité incertain. Cela augmente également les chances de traduction clinique des résultats du laboratoire au chevet du patient, car la combinaison de médicaments identifiée pourrait être facilement testée dans de futurs essais pour le traitement du CHC. Notre travail a identifié une combinaison de médicaments potentiellement utile à tester plus avant pour le traitement des patients atteints de CHC à partir de médicaments approuvés, ce qui pourrait éventuellement sauver ou prolonger la vie des patients », a déclaré le Dr Stephanie Ma, professeure associée à l’École des sciences biomédicales, HKUMed, qui a codirigé l’étude.

« L’application de la plate-forme CombiGEM-CRISPR v2.0 a élargi notre portée dans la recherche de combinaisons efficaces de cibles exploitables et de médicaments approuvés/réutilisés pour le CHC de manière simple et rapide, et pourrait être étendue à d’autres cancers et maladies », a ajouté Dr Alan Wong Siu-lun, professeur adjoint de l’École des sciences biomédicales, HKUMed, qui a co-dirigé la recherche.

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Matériaux fourni par L’Université de Hong-Kong. Remarque : Le contenu peut être modifié pour le style et la longueur.