Percer les secrets d’un médicament essentiel contre la schistosomiase

Les connaissances jettent les bases de tests de diagnostic pour aider à identifier des patients et des régions spécifiques avec des parasites résistants aux médicaments, ainsi que pour développer des traitements qui peuvent surmonter ce défi.

“Nous avons deux articles indépendants utilisant des méthodes complètement différentes qui aboutissent exactement aux mêmes conclusions”, déclare le professeur Texas Biomed Tim Anderson, PhD, auteur principal de l’un des articles. “Parce que les articles sont publiés l’un après l’autre, je pense qu’ils seront pris très au sérieux.”

La schistosomiase est une maladie parasitaire causée par de minuscules vers plats appelés schistosomes. Plus de 200 millions de personnes dans une grande partie du globe sont infectées et des milliers meurent chaque année. Le praziquantel est le seul médicament approuvé pour traiter la schistosomiase, et plus de 250 millions de doses sont distribuées chaque année dans le cadre d’une campagne internationale pour tenter d’éliminer la maladie. Cependant, environ 30% des personnes sont toujours infectées après le traitement.

“Nous avons un médicament pour traiter cette énorme population de parasites, et cela fonctionne, mais ce n’est pas parfait”, déclare Winka Le Clec’h, PhD, scientifique à Texas Biomed et premier auteur. “Nous ne savions pas comment cela fonctionnait, quel est le mécanisme d’action précis. Maintenant, pour la première fois, nous avons une meilleure idée de la cible du praziquantel.”

Le médicament se lie à un type spécifique de canal dans la membrane cellulaire, appelé canal de potentiel de récepteur transitoire (TRP). Lorsque le canal est ouvert, il y a un afflux massif d’ions calcium dans les cellules, ce qui entraîne la paralysie et la mort des vers.

L’équipe d’Anderson a passé les cinq dernières années à déterminer que ce canal est le principal moyen d’interaction du médicament avec les vers. Ils utilisent une combinaison de parasitologie classique – en maintenant le cycle de vie complet et compliqué des schistosomes dans leur laboratoire – et d’outils moléculaires, d’analyses génétiques et de bioinformatique de pointe.

Plus précisément, ils ont identifié des centaines de vers individuels qui ont montré une résistance au médicament, par rapport à ceux qui étaient sensibles et sont morts. Le Clec’h voulait un moyen impartial de mesurer ceux qui étaient vivants après une exposition au praziquantel, par rapport à ceux qui étaient effectivement morts, et pas seulement au repos lorsqu’ils étaient observés visuellement. Elle a mesuré la production de lactate, qui indique une respiration active, et a séparé les vers en deux groupes distincts.

En adoptant cette approche, ils ont pu quantifier avec plus de précision à quel point les vers qui ont survécu étaient plus résistants : “Ils étaient plus de 377 fois plus résistants que les vers qui sont morts”, explique Frédéric Chevalier, PhD, chercheur à Texas Biomed and co. – auteur du premier article. “Pendant longtemps, les gens ont cru que la résistance n’était que 5 fois supérieure. En triant les vers en populations pures, nous avons pu montrer que la résistance est un trait beaucoup plus dramatique.”

Pour trouver un facteur génétique derrière cette résistance, ils ont mené une étude d’association à l’échelle du génome pour déterminer s’il y avait des sections du code génétique du ver qui différaient énormément entre les deux groupes. La plus grande différence concernait le gène qui code pour le canal TRP.

“Ce n’était pas n’importe quel canal TRP, c’était exactement le même canal TRP que notre collaborateur, Jonathan Marchant, a identifié en utilisant une approche complètement différente”, explique Le Clec’h. “C’était magnifique.”

Jonathan Marchant, PhD, professeur à la faculté de médecine du Wisconsin, a étudié les canaux TRP des schistosomes dans les cellules. L’article de son groupe, rédigé avec des scientifiques de Merck KGaA, Darmstadt, Allemagne, la société impliquée dans la découverte du praziquantel, clarifie comment le médicament se lie physiquement à ce canal TRP particulier.

“Notre travail a identifié des mutations spécifiques dans le canal TRP qui peuvent entraîner une perte de sensibilité au praziquantel. Avec l’analyse génétique menée à Texas Biomed, nous avons maintenant une idée claire du fonctionnement de cet important médicament – et quelles mutations peuvent provoquer une résistance aux médicaments. “, dit Marchant.

Les deux laboratoires travaillaient de manière indépendante et n’ont appris les recherches de l’autre que lors d’une conférence sur la parasitologie moléculaire en 2017. Ils se sont rapidement associés, réalisant à quel point leurs différentes approches se complétaient et se renforçaient mutuellement.

Il reste encore beaucoup à apprendre pour bien comprendre la pharmacorésistance de la schistosomiase. L’équipe de Texas Biomed travaille avec des collaborateurs dans des régions “point chaud” avec un taux élevé de transmission et d’échec de traitement, pour voir si les vers portent des variantes génétiques dans ce canal TRP qui confèrent une résistance, ou s’il y a d’autres facteurs en jeu.

“Cela ouvre vraiment la voie à des criblages à grande échelle de populations naturelles de schistosomes pour voir si nous avons un problème de résistance aux médicaments”, a déclaré Anderson. “La recherche sur les canaux TRP des mammifères a remporté le prix Nobel de physiologie et de médecine en 2021. Que ces canaux soient également impliqués dans le mode d’action d’un médicament antiparasitaire d’importance critique est extrêmement excitant.”

Les travaux ont impliqué des collaborations internationales avec des chercheurs de cinq pays sur trois continents. Le financement du projet est assuré par une subvention des National Institutes of Health [1R01AI123434].