Un nouveau système d’administration de médicaments « cheval de Troie » utilise des microgouttelettes à base de protéines


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  • Des scientifiques de l’Université technologique de Nanyang à Singapour (NTU Singapour) ont mis au point une nouvelle méthode d’administration de médicaments dans les cellules humaines à l’aide de grosses molécules biologiques, en les enfermant d’abord dans une microgouttelette à base de protéines.

    Cette découverte promet d’être plus rapide, plus sûre, plus efficace et mieux adaptée à la thérapie génique, au traitement du cancer et à l’administration de vaccins, y compris les vaccins à base d’ARNm tels que ceux actuellement utilisés pour les vaccinations Covid-19 par Pfizer et Moderna.

    Ces microgouttelettes, constituées de petites protéines appelées peptides, peuvent contenir de grosses biomacromolécules qui transportent des médicaments à l’intérieur. Ce faisant, ils permettent à ces molécules biologiques de pénétrer dans les cellules, ce que les molécules ne peuvent pas faire par elles-mêmes.

    Les biomacromolécules sont de grosses molécules biologiques telles que les acides nucléiques (ADN, ARNm), les protéines et les glucides. Ils présentent un grand intérêt pour la recherche en tant que vecteurs de médicaments, car ils peuvent transporter une grande quantité de médicaments, sont non toxiques, capables de cibler des sites spécifiques et ne déclenchent pas la réponse immunitaire de l’organisme. Cela les rend préférables et avantageux par rapport aux supports synthétiques actuellement utilisés sur le marché.

    Cependant, leur grande taille et leur incapacité à traverser la membrane cellulaire les ont empêchés d’être largement utilisés en clinique.

    Maintenant, l’équipe de recherche NTU, dirigée par le professeur Ali Miserez de l’École des sciences et de l’ingénierie des matériaux et de l’École des sciences biologiques, a montré dans des expériences de laboratoire que leur méthode consistant à enfermer d’abord des biomacromolécules porteuses de médicaments dans des microgouttelettes à base de protéines leur permet de manière fiable et entrer efficacement dans les cellules, en surmontant le principal défi de l’entrée dans les cellules.

    « Les biomacromolécules sont des perspectives thérapeutiques prometteuses pour le traitement de diverses maladies car elles ont une puissance élevée, une spécificité et sont très sûres », a déclaré le professeur Miserez. « Malgré ce large potentiel, les biomacromolécules souffrent d’un inconvénient majeur : elles sont imperméables à la membrane cellulaire et ne peuvent donc pas pénétrer dans la cellule par elles-mêmes. Elles ont besoin d’aide, c’est là que notre plateforme se met en place. »

    Les résultats ont été publiés dans la revue scientifique Chimie naturelle en février. L’étude a été financée par une subvention de niveau 3 du ministère de l’Éducation.

    L’équipe de recherche a déposé deux brevets sur la base de leur étude publiée et travaille à la commercialisation de sa méthode de plate-forme d’administration de médicaments via NTUitive, la société d’innovation et d’entreprise de l’Université.

    Le développement du nouveau système d’administration de médicaments de l’équipe est aligné sur l’engagement de NTU envers l’innovation dans son plan stratégique 2025 récemment annoncé, qui vise à traduire la recherche en produits et résultats qui améliorent la qualité de vie.

    Un nouveau système d’administration contourne la membrane cellulaire

    Les chercheurs ont synthétisé un peptide dérivé du bec de calmar pour former la microgouttelette en raison de son origine biologique, de sa grande efficacité dans le stockage des molécules et de sa faible toxicité. Ils ont ensuite pu piéger des biomacromolécules à l’intérieur grâce à un processus appelé séparation de phase liquide-liquide (LLPS).

    Ce processus LLPS, similaire à la façon dont l’huile et l’eau peuvent se mélanger mais se séparer facilement en deux liquides distincts, forme ce que l’on appelle un coacervat.

    Ce coacervat est capable de se fondre dans la membrane cellulaire, bien que la raison exacte en soit actuellement inconnue. « Vraisemblablement, les propriétés de type liquide des coacervats obtenues via le processus de séparation de phase liquide-liquide sont essentielles dans leur capacité à traverser la membrane cellulaire, bien que le mécanisme d’entrée précis ne soit toujours pas clair et soit actuellement à l’étude », a déclaré le premier auteur de l’article, Yue Sun, doctorante à la NTU.

    Fondamentalement, cette découverte permet aux biomacromolécules d’éviter l’endocytose – le processus par lequel les cellules permettent aux substances étrangères d’entrer en l’entourant d’une membrane protectrice.

    Les méthodes traditionnelles d’administration de médicaments ne peuvent pas traverser la membrane cellulaire sans être d’abord capturées par la cellule et enveloppées dans une « bulle » de membrane cellulaire, ou endosome. Par conséquent, ces types d’emballages de médicaments doivent également être codés avec des instructions supplémentaires pour « échapper » à l’endosome afin qu’ils libèrent efficacement les médicaments dans la cellule.

    Les coacervats de l’équipe sont capables de traverser en douceur la membrane cellulaire sans déclencher d’endocytose. Une fois à l’intérieur de la cellule, les gouttelettes porteuses se désintègrent et libèrent les biomacromolécules pour faire leur travail de traitement de diverses maladies, notamment le cancer et les maladies métaboliques.

    « Vous pouvez considérer ces gouttelettes comme des » chevaux de Troie « moléculaires : elles incitent les cellules à les laisser entrer, et une fois à l’intérieur, elles délivrent les » soldats « biomacromoléculaires qui ciblent la maladie », a déclaré le professeur Miserez.

    Le contournement de l’endocytose est crucial car il réduit l’efficacité des médicaments. Étant donné que les microgouttelettes de peptides développées par l’équipe NTU peuvent contourner ce processus pour pénétrer dans la cellule sans entrave, leur cargaison de médicaments peut fonctionner à pleine puissance, a déclaré le professeur Miserez.

    Un système de livraison pour une variété de médicaments

    Lors d’expériences en laboratoire, l’équipe a réussi à délivrer des protéines fluorescentes, qui sont couramment utilisées pour démontrer l’efficacité des transporteurs de médicaments, ainsi que la saporine, un médicament protéique, grâce à cette méthode. Par elles-mêmes, ces protéines ne peuvent pas entrer dans la cellule.

    La cargaison à base de protéines a non seulement réussi à entrer et à être libérée dans les cellules, mais a également maintenu sa bioactivité et son efficacité. L’équipe a découvert que le processus d’entrée dans les cellules avait un taux de réussite de 99 % par rapport aux 50 à 70 % des supports synthétiques actuellement disponibles dans le commerce.

    L’équipe de recherche a démontré qu’une large gamme de biomacromolécules peut être chargée dans leurs microgouttelettes, des petits peptides aux enzymes en passant par les ARNm. Cela le rend viable en tant que système universel d’administration de médicaments. Tous les systèmes de distribution actuels doivent être créés séparément pour différents types de médicaments.

    « L’utilisation de nos gouttelettes de peptides comme système d’administration de médicaments élimine le besoin de fabriquer des transporteurs de médicaments qui doivent s’échapper de l’endosome pour livrer leur cargaison », a déclaré le professeur Miserez. « En outre, l’inconvénient de ces supports de médicaments est qu’ils doivent également être adaptés au médicament particulier utilisé ou administré. De telles méthodes de fabrication peuvent être complexes, prendre du temps et contenir souvent des solvants organiques qui réduisent la bioactivité et l’efficacité. de la cargaison de drogue. »

    « Cependant, nos gouttelettes de peptides peuvent fonctionner comme un système de distribution universel sans nécessiter d’ajustement individuel. Un système de distribution pour toute une gamme de protéines de différentes tailles, de grande à petite, et qui peut transporter à la fois des protéines chargées positivement et négativement. , est très attrayant », a ajouté le professeur Miserez.

    Cette découverte peut conduire à des systèmes d’administration de médicaments mieux ciblés qui sont moins chers, plus sûrs et plus efficaces.

    L’avenir potentiel de l’administration de médicaments

    Les chercheurs ont également pu délivrer des molécules d’ARNm dans les cellules avec cette méthode. Cela ouvre la possibilité d’utiliser l’ARNm en thérapie génique, un traitement possible de maladies graves telles que le cancer, les troubles génétiques ou les maladies infectieuses.

    « La polyvalence de l’administration de médicaments et de sa libération ultérieure permet à ces coacervats d’administrer un seul ou une combinaison de médicaments macromoléculaires, ce qui rend cette plateforme d’administration très prometteuse pour le traitement de diverses maladies telles que le cancer et les maladies métaboliques et infectieuses », a déclaré le professeur Miserez. .

    Commentant indépendamment l’étude, le Dr Mahmood Ahmed, directeur scientifique de la société de développement de médicaments d’intelligence artificielle Biotech Talo Labs, a déclaré: « Les découvertes passionnantes rapportées par les scientifiques du NTU ouvrent la voie pour combler certaines lacunes clés dans la fourniture d’une gamme de modalités thérapeutiques à le site d’action. Les données rapportées ici démontrent le potentiel de ces coacervats biocompatibles à traverser les membranes cellulaires et à fournir divers ensembles de grandes entités moléculaires, avec la capacité d’ajuster et de contrôler la libération de la charge utile. Le développement continu de cette découverte renforcera encore le l’utilité translationnelle de ces coacervats uniques et établir une plate-forme technologique de livraison transformationnelle. »

    L’équipe a déposé deux brevets liés à l’étude. Le premier brevet est la méthode de l’équipe pour préparer les peptides en microgouttelettes pour qu’ils fonctionnent comme des vecteurs de médicaments. L’autre brevet porte sur la méthode permettant aux microgouttelettes d’entrer dans les cellules puis de se désintégrer une fois à l’intérieur des cellules de manière à libérer les médicaments conditionnés.

    Alors que les applications dans le monde réel restent à au moins cinq ans, les scientifiques affirment que leurs recherches ont suscité l’intérêt initial des sociétés pharmaceutiques et de développement de médicaments. L’équipe cherche à approfondir ses recherches en commençant cette année des études sur des animaux.

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