Un médicament contre le paludisme pourrait combattre les cancers de la tête et du cou résistants à la chimiothérapie, selon une étude


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  • Une nouvelle étude suggère que l’hydroxychloroquine, un médicament contre le paludisme, inhibe les voies qui entraînent la résistance à l’agent chimiothérapeutique cisplatine dans les cancers de la tête et du cou et restaure les effets tueurs de tumeurs du cisplatine dans des modèles animaux.

    Les conclusions, publiées aujourd’hui dans Actes de l’Académie nationale des sciences par des scientifiques de l’Université de Pittsburgh et de l’UPMC, ouvrent la voie à un essai clinique associant le cisplatine et l’hydroxychloroquine pour traiter les cancers de la tête et du cou résistants à la chimiothérapie.

    « Lorsque je soigne des patients atteints de cancers de la tête et du cou, je vois souvent la chimiothérapie échouer. Le cisplatine est un médicament de chimiothérapie très important, mais la résistance tumorale au cisplatine est un énorme problème », a déclaré le co-auteur principal Umamaheswar Duvvuri, MD, Ph.D. , chirurgien de la tête et du cou à l’UPMC Hillman Cancer Center et professeur d’oto-rhino-laryngologie à la Pitt’s School of Medicine. « Mon laboratoire s’intéresse à la compréhension des mécanismes de résistance afin que nous puissions trouver de meilleures façons de traiter ces patients. »

    Des recherches antérieures ont montré qu’une protéine appelée TMEM16A est liée à la résistance au cisplatine dans les tumeurs des patients. La surexpression de cette protéine, qui survient dans environ 30 % des cancers de la tête et du cou, est également associée à une diminution de la survie.

    TMEM16A appartient à un groupe de protéines appelées canaux ioniques. Chevauchant l’enveloppe externe de la cellule, ces protéines fournissent un passage aux ions chlorure, qui régulent l’activation des muscles et des nerfs et le transport du sel et de l’eau. Étant donné que le transport altéré du chlorure est généralement lié à des maladies neurologiques et rénales telles que l’épilepsie, la fibrose kystique et les calculs rénaux, Duvvuri a été surpris par le lien entre TMEM16A et le cancer.

    « Cela a toujours été un peu un casse-tête de savoir pourquoi un canal ionique est régulé positivement dans le cancer », a-t-il déclaré. « Cette recherche fournit des indices importants pour résoudre ce puzzle. »

    La nouvelle étude suggère que TMEM16A favorise l’expulsion du cisplatine dans des compartiments cellulaires appelés lysosomes. Dans une cellule saine, les lysosomes agissent comme un système de recyclage et d’élimination des déchets, décomposant les molécules pour les réutiliser et expulsant les détritus cellulaires.

    Dans les tumeurs qui surexpriment TMEM16A, cette protéine entraîne une nouvelle voie de signalisation, stimulant la production de lysosomes, qui séquestrent et expulsent le cisplatine de la cellule, selon le premier auteur Avani Vyas, Ph.D., associé postdoctoral à Pitt.

    « Nous montrons que les cellules cancéreuses ont un mécanisme actif pour éliminer les médicaments chimiothérapeutiques », a ajouté le co-auteur principal Kirill Kiselyov, Ph.D., professeur agrégé de sciences biologiques à Pitt. « Après avoir disséqué ce processus à un niveau fondamental et identifié TMEM16A comme un nœud critique, l’étape suivante consistait à tester si la perturbation de ce processus avec l’hydroxychloroquine pouvait avoir un potentiel de traduction. »

    L’hydroxychloroquine est un agent antipaludéen qui inhibe la fonction lysosomale. Pour évaluer son potentiel à traiter les cancers résistants au cisplatine, l’équipe a d’abord implanté des cellules cancéreuses humaines sur la membrane entourant l’embryon dans des œufs de poule fécondés.

    Ils ont découvert que les œufs traités à la fois avec de l’hydroxychloroquine et du cisplatine avaient une mort cellulaire tumorale plus importante que ceux traités avec du cisplatine seul.

    De même, chez les souris atteintes de tumeurs dérivées de cellules cancéreuses humaines résistantes au cisplatine, la combinaison d’hydroxychloroquine et de cisplatine a ralenti la croissance tumorale plus que l’un ou l’autre composé seul.

    « Ces expériences suggèrent que l’hydroxychloroquine a un effet synergique avec le cisplatine », a expliqué Duvvuri. « Ceci est pertinent pour les patients car la réutilisation de l’hydroxychloroquine, qui est un médicament existant, nous permettra de traduire ces résultats en clinique beaucoup plus rapidement que nous ne le pourrions avec un nouveau composé. »

    Les chercheurs conçoivent actuellement un essai clinique de phase II pour traiter les patients atteints d’un cancer de la tête et du cou avec une combinaison d’hydroxychloroquine et de cisplatine.

    Les autres auteurs qui ont contribué à cette étude étaient Roberto Gomez-Casal, MS, Jonathan Pacheco, Ph.D., et Gerald RV Hammond, Ph.D., tous de Pitt ; Silvia Cruz-Rangel, Ph.D., de Pitt et UPMC ; Hugo Villanueva, Ph.D., Baylor College of Medicine; Andrew G. Sikora, MD, Ph.D., de l’Université du Texas MD Anderson Cancer Center; et Pavithra Rajagopalan, Ph.D., et Devraj Basu, MD, Ph.D., tous deux de l’Université de Pennsylvanie.

    Cette recherche a été soutenue par le Department of Veterans Affairs (IO1-002345), les National Institutes of Health (RO1-DE028343), la Myers Family Foundation, la PNC Foundation et la Eye & Ear Foundation.

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