Comment un antibiotique à spectre étroit vise C. Diff —

La réponse à ce problème pourrait être des antibiotiques à spectre étroit qui ne tuent qu’une ou quelques espèces de bactéries, minimisant ainsi le risque de dommages collatéraux. Dans une étude récente, les scientifiques de Rockefeller ont examiné de près l’un de ces antibiotiques, la fidaxomicine, utilisé pour traiter Clostridium difficileou Différence C., l’une des infections nosocomiales les plus courantes. Les chercheurs ont démontré au niveau moléculaire comment la fidaxomicine cible sélectivement Différence C. tout en épargnant les passants bactériens innocents.

Les conclusions, détaillées dans Naturepourraient aider les scientifiques dans la course au développement de nouveaux antibiotiques à spectre étroit contre d’autres agents pathogènes.

“Je veux que les gens, les scientifiques et les médecins pensent différemment aux antibiotiques”, déclare Elizabeth Campbell, professeure associée de recherche chez Rockefeller. “Puisque notre microbiome est crucial pour la santé, les approches à spectre étroit ont un rôle important à jouer dans la façon dont nous traitons les infections bactériennes à l’avenir.”

Énigmatiquement sélectif

Différence C. est une bactérie productrice de toxines qui peut enflammer le côlon et provoquer une diarrhée sévère. Il infecte environ un demi-million de personnes aux États-Unis, principalement en milieu hospitalier, et environ un sur 11 des personnes de plus de 65 ans qui meurent dans le mois.

Pendant des années, les médecins ont utilisé des antibiotiques à large spectre pour traiter C diff. La fidaxomicine est une alternative relativement nouvelle qui a reçu l’approbation de la FDA en 2011.

Comme plusieurs autres antibiotiques, dont la rifampicine, un médicament contre la tuberculose, la fidaxomicine cible une enzyme appelée ARN polymérase (ARNP), que la bactérie utilise pour transcrire son code ADN en ARN. Pour comprendre exactement pourquoi la fidaxomicine inhibe sélectivement la RNAP dans Différence C. et pas dans la plupart des autres bactéries, Campbell s’est associé au biochimiste Robert Landick de l’Université du Wisconsin-Madison pour visualiser Différence C. RNAP utilisant la cryo-microscopie électronique, une technique d’imagerie puissante qui peut révéler la forme 3D des molécules et capturer la molécule de médicament et sa cible en action. “Bien que l’architecture globale de la RNAP dans diverses bactéries soit similaire, il existe encore des différences considérables”, déclare Campbell.

Espionner RNAP

Un grand défi, cependant, consistait à produire d’abord de grandes quantités de C.diff, un germe anaérobie qui ne se développe pas en présence d’oxygène. Le premier auteur de l’étude, Xinyun Cao, du Landick Lab, a passé deux ans à développer un système pour produire plus facilement Différence C. RNAP utilisant E. coliune bactérie à croissance facile fréquemment utilisée en laboratoire.

À l’aide de ce matériel, le co-premier auteur Hande Boyaci, un postdoctorant de l’équipe de Campbell, a généré des images de Différence C. RNAP verrouillé avec la fidaxomicine à une résolution quasi atomique. Coincée dans une charnière entre deux sous-unités de RNAP, la fidaxomicine bloque la pince de l’enzyme, l’empêchant de s’accrocher au matériel génétique et de démarrer le processus de transcription.

En examinant de près les points de contact entre la RNAP et la fidaxomicine, les chercheurs ont identifié un acide aminé sur la RNAP qui se lie à la fidaxomicine mais qui est absent des principaux groupes de microbes intestinaux épargnés par la fidaxomicine. Une version génétiquement modifiée de Différence C. dépourvu de cet acide aminé n’a pas été perturbé par la fidaxomicine, tout comme les autres bactéries commensales de l’intestin. À l’inverse, les bactéries qui en avaient ajouté à leur RNAP sont devenues sensibles à la fidaxomicine.

Les résultats suggèrent que cet acide aminé parmi les 4 000 acides aminés de cette machine de transcription robuste et essentielle est son talon d’Achille, responsable de la destruction de la bactérie par la fidaxomicine.

L’approche utilisée dans cette étude propose une feuille de route pour développer de nouveaux antibiotiques plus sûrs, selon les chercheurs. En élucidant davantage la structure RNAP de diverses bactéries, les scientifiques peuvent concevoir des antibiotiques qui ciblent chaque agent pathogène de manière plus sélective et efficace.