Des nanostructures à stabilité améliorée pour le développement d’une nanomédecine anticancéreuse plus efficace —


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  • La plupart des médicaments utilisés aujourd’hui n’ont qu’un seul mécanisme d’action et il est à la fois difficile et coûteux de fabriquer des médicaments à fonctions multiples. Des chercheurs de l’Université d’Aarhus ont récemment trouvé un moyen de créer des nanostructures plus stables qui peuvent assembler des biomolécules avec différentes fonctions, qui, en combinaison, par exemple, peuvent fournir des médicaments anticancéreux plus efficaces.

    Pendant des millénaires, l’ADN a joué un rôle central dans le stockage de l’information génétique de chaque cellule et se compose de brins avec une séquence spécifique de quatre blocs de construction différents. Ces brins d’ADN sont copiés par la cellule à chaque division cellulaire de manière extrêmement bien orchestrée, mais étonnamment, cette machinerie sophistiquée est régie par des règles très simples.

    Ces dernières années, on a découvert qu’il utilisait ces règles simples non seulement dans le contexte du génie génétique, mais aussi pour construire des nanostructures d’ADN utiles en concevant des brins d’ADN. Il a été démontré que ces nanostructures d’ADN ont un certain nombre de fonctions biomédicales utiles, telles que la capacité de transporter des médicaments anticancéreux aux endroits exacts du corps où ils sont nécessaires. Cela peut augmenter l’effet du médicament et produire moins d’effets secondaires par rapport au traitement conventionnel du cancer.

    Les nanostructures d’ADN sont également de plus en plus utilisées comme outil pour lier et assembler des biomolécules en structures multifonctionnelles. L’une de ces nanostructures d’ADN utilisées forme une structure ramifiée à quatre extrémités (voir illustration), appelées jonctions à 4 voies (4WJ), que l’on trouve aussi naturellement.

    Avec des versions spécialement conçues de ces structures 4WJ, par exemple, la Harvard Medical School de Boston a réussi à se lier et à collecter divers anticorps, qui, en combinaison, garantissaient que les cellules T attaquaient plus intensément les cellules cancéreuses agressives et tuaient ainsi les tumeurs.

    Nanostructures d’ADN améliorées avec des blocs de construction artificiels

    Les chercheurs qui font partie du Centre de conception de médicaments biomoléculaires multifonctionnels (CEMBID) de l’Université d’Aarhus travaillent également à trouver de nouvelles façons de lier différents médicaments pour obtenir des mécanismes d’action de plus en plus efficaces. Le groupe de recherche, dirigé par le professeur Kurt Gothelf, vient de publier un article dans la prestigieuse revue Angewandte Chemie Int. Éd. avec des résultats impliquant les structures 4WJ mentionnées ci-dessus, mais dans une version améliorée. Le travail a été réalisé en collaboration avec les groupes de Jørgen Kjems et Ken Howard qui font également partie du CEMBID.

    Certes, ces nanostructures d’ADN (4WJ) sont intelligentes, mais il y a l’inconvénient des structures d’ADN que l’ADN est de facto un polymère biodégradable. Cela signifie que les structures sont décomposées plus rapidement dans le sang que souhaité. De plus, les structures peuvent être si grandes qu’elles activent elles-mêmes le système immunitaire. Pour que les structures soient utilisées pour le diagnostic ou en médecine, il est crucial que les structures soient très stables, non toxiques et ne déclenchent pas elles-mêmes une réaction immunitaire chez le patient.

    Anders Märcher, postdoctorant dans le groupe de recherche de Kurt Gothelf et membre du CEMBID, a, avec ses collègues chercheurs, trouvé un moyen d’augmenter la stabilité de ces nanostructures. Ils y sont parvenus en utilisant de petites chaînes, appelées oligonucléotides, de blocs de construction artificiels et modifiés pour former la nanostructure. Les oligonucléotides artificiels, Märcher et al. l’utilisation est appelée acide nucléique L-thréoninol acyclique (aTNA) et fonctionne de la même manière et aussi bien que les éléments constitutifs naturels de l’ADN. Ici, la molécule de sucre (désoxyribose) dans les éléments constitutifs naturels est remplacée par une molécule de sucre artificielle (L-thréoninol acyclique), qui renforce la structure globale.

    Les résultats positifs ont montré que les structures 4WJ avec le bloc de construction artificiel, l’aTNA, sont très stables, ne se dégradent pas dans le sang, se sont avérées non toxiques pour les cellules et ne provoquent pas de réponse immunitaire non spécifique. Lorsque les chercheurs ont couplé un type particulier de biomolécule, connue pour se lier à un biomarqueur dans les cellules cancéreuses du sein à haute spécificité, à la nouvelle structure 4WJ, il s’est avéré que la structure 4WJ pouvait s’avérer efficace pour diriger les médicaments anticancéreux vers les cellules souhaitées. . De plus, en apportant d’autres modifications à la nouvelle structure 4WJ, ils pourraient prolonger sa durée de vie dans la circulation sanguine et donc également l’effet du médicament qui peut être couplé à la nanostructure d’ADN.

    Les chercheurs imaginent que leur structure 4WJ construite avec des blocs de construction artificiels peut à la fois être utilisée comme un outil pour transporter des médicaments à la bonne position dans le corps d’un patient. De plus, ils voient qu’il peut servir d’outil précieux dans la recherche. Par exemple, les chercheurs imaginent que les effets de différentes combinaisons de biomolécules dégradant le cancer peuvent être détectés plus rapidement et plus efficacement, de sorte que le traitement le plus efficace contre le cancer puisse être trouvé plus rapidement.

    Centre de conception de médicaments biomoléculaires multifonctionnels (CEMBID)

    Le Centre de conception de médicaments biomoléculaires multifonctionnels (CEMBID) a été financé par la Fondation Novo Nordisk avec 60 millions de DKK en 2018 et se poursuivra jusqu’en 2024. Le professeur Kurt V. Gothelf dirige le centre avec une formation en chimie organique, bioconjugaison et nanotechnologie de l’ADN, mais le L’équipe interdisciplinaire de chercheurs du CEMBID travaille dans les domaines de la chimie, de la biologie moléculaire, de la pharmacologie et de la médecine. Les collègues d’iNANO : le professeur Jørgen Kjems et le professeur agrégé Ken Howard aident à diriger le centre, où Jørgen Kjems possède une grande expertise en nanotechnologie des acides nucléiques et en administration de médicaments, tandis que le professeur agrégé Ken Howard est un expert en administration de médicaments et en pharmacocinétique. En outre, de la Vrije Universiteit à Bruxelles, le professeur Tony LaHoutte, qui, grâce à sa vaste expérience des essais cliniques de bioconjugués, contribue aux tests des nouveaux médicaments couplés.

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