L’organisation spatiale et la concurrence entre les cellules résistantes aux médicaments affectent les résultats du traitement


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  • La plupart des traitements contre le cancer reposent sur l’utilisation de la dose maximale tolérée d’un médicament pour tuer autant de cellules cancéreuses que possible. Bien que cette approche ait permis aux patients d’obtenir de bonnes réponses au traitement, la plupart des patients développent une résistance aux médicaments et une récidive de la maladie. Les chercheurs du Centre d’excellence pour la thérapie évolutive du Moffitt Cancer Center ont étudié une approche de traitement alternative appelée thérapie adaptative qui se concentre sur le maintien du contrôle de la maladie au lieu de l’élimination complète des cellules tumorales. Dans une nouvelle étude publiée dans Médecine des communicationsles chercheurs ont utilisé la modélisation mathématique pour révéler que l’organisation spatiale d’une tumeur est un facteur important qui régit la concurrence entre les cellules et l’efficacité de la thérapie adaptative.

    Le développement de la résistance aux médicaments est l’une des principales préoccupations dans le domaine de l’oncologie. Au fur et à mesure que chaque nouvelle thérapie ciblée s’ajoute à l’arsenal de thérapies potentielles, les scientifiques se penchent déjà sur la manière de lutter contre l’inévitable résistance aux médicaments qui se produit par une variété de mécanismes différents. La résistance aux médicaments est courante lors de l’utilisation d’une dose maximale tolérée d’un médicament car cette approche offre un avantage de croissance aux cellules résistantes existantes à mesure qu’elles deviennent libres de la compétition avec les cellules sensibles.

    Alternativement, le concept émergent de thérapie adaptative est basé sur des principes écologiques qui prédisent que le maintien d’une population de cellules cancéreuses sensibles aux thérapies maintiendra le développement de la résistance sous contrôle par la compétition. Des approches similaires sont utilisées dans d’autres situations biologiques, telles que l’utilisation d’insecticides. Il est maintenant bien admis que l’utilisation d’une approche de pulvérisation moins agressive et le maintien d’un endroit « refuge » sans insecticide permet aux insectes sensibles aux insecticides de se reproduire avec des populations résistantes, ce qui limite la propagation des groupes résistants.

    Ces concepts écologiques font maintenant l’objet d’études plus approfondies dans le domaine du cancer. Des résultats prometteurs ont été observés lors d’un récent essai clinique de stade précoce sur des patients atteints d’un cancer de la prostate traités par thérapie adaptative, et d’autres études cliniques plus importantes sur la thérapie adaptative sont en cours dans le cancer de la prostate et le mélanome. Pendant que ces recherches se poursuivent, les scientifiques doivent améliorer leur compréhension des interactions cellulaires qui ont un impact sur la thérapie adaptative.

    Des études antérieures ont révélé que la thérapie adaptative dépend des interactions compétitives des cellules sensibles et résistantes au sein d’une tumeur spatialement limitée ; cependant, on ne sait pas comment la compétition se produit et comment elle est impactée par la disposition spatiale des cellules dans la tumeur. Plutôt que d’utiliser des modèles cellulaires ou murins typiques pour étudier la thérapie adaptative, l’équipe de recherche de Moffitt utilise une modélisation mathématique qui peut mieux intégrer les nombreuses variables qui ont un impact sur la thérapie adaptative.

    Dans leur étude, les chercheurs ont utilisé un modèle bidimensionnel d’une tumeur composée de cellules sensibles et résistantes aux médicaments pour quantifier directement la façon dont différentes cellules se disputent l’espace.

    « Alors que l’on pense que la concurrence est le mécanisme moteur de la thérapie adaptative, il est difficile d’affirmer son rôle dans les tumeurs réelles. En effet, il est difficile d’exclure les facteurs de confusion, tels que les changements induits par le traitement dans le système vasculaire tumoral ou la réponse immunitaire. « , a déclaré Maximilian Strobl, Ph.D., chercheur postdoctoral à Moffitt et premier auteur de l’étude. « Cependant, dans notre modèle informatique, nous pouvons contrôler et surveiller les cellules d’une manière impossible dans le laboratoire humide. Nous avons saisi cette opportunité pour mesurer explicitement la fréquence à laquelle une cellule résistante est bloquée de la division pendant la thérapie adaptative. Les résultats de ces expériences ont été surprenant. »

    Actuellement, on pense que la thérapie adaptative permet aux cellules sensibles aux médicaments de contrôler les cellules résistantes grâce à la compétition, mais l’équipe de Moffitt a découvert que la compétition entre les cellules résistantes elles-mêmes et leur distribution dans une tumeur sont des facteurs importants qui ont également un impact sur la thérapie adaptative. Les chercheurs ont montré que la thérapie adaptative sera plus efficace lorsque les cellules résistantes sont regroupées dans une seule zone et entourées de cellules sensibles. Ce scénario permettra aux cellules résistantes d’être contrôlées par des cellules sensibles et d’autres cellules résistantes.

    Ces résultats suggèrent qu’il sera important de comprendre comment les cellules résistantes sont organisées dans l’espace pour déterminer le calendrier de traitement de thérapie adaptative approprié ; cependant, la détermination des modèles de résistance cellulaire peut nécessiter des biopsies tissulaires qui seraient invasives et peu pratiques. Comme approche alternative, les chercheurs ont utilisé les données de réponse de patients atteints d’un cancer de la prostate suivant une thérapie adaptative pour démontrer qu’il peut être possible d’utiliser la modélisation mathématique pour déterminer les modèles d’organisation spatiale. Les patients qui suivaient rapidement la thérapie avaient des tumeurs plus diffuses, tandis que les patients qui suivaient la thérapie plus lentement avaient tendance à avoir des tumeurs plus compactes qui pourraient mieux convenir à la thérapie adaptative.

    Bien que des études supplémentaires soient nécessaires pour mieux comprendre la thérapie adaptative, ces résultats fournissent de nouvelles informations sur les facteurs qui sont essentiels pour déterminer son succès.

    « Nous avons montré que l’organisation spatiale des populations résistantes est un facteur important et sous-étudié dans le traitement du cancer. Cela renforce l’argument en faveur de protocoles de thérapie adaptative spécifiques au patient qui prennent explicitement en compte non seulement l’évolution d’une tumeur, mais également son écologie », a déclaré Sandy Anderson. , Ph.D., directeur du Centre d’excellence en thérapie évolutive et directeur du Département d’oncologie mathématique intégrée.

    Ce travail a été soutenu par le Engineering and Physical Sciences Research Council et le Medical Research Council (EP/L016044/1), le National Cancer Institute (U01CA232382 et U54CA193489) et le Moffitt Center of Excellence for Evolutionary Therapy.

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