La recherche stimule une technologie « révolutionnaire » pour renforcer le développement de médicaments

L’équipe dirigée par WEHI utilise la technologie des dégradeurs de protéines pour tester l’efficacité et l’innocuité des médicaments en imitant mieux les paramètres cliniques, avec un projet collaboratif australien utilisant déjà le système pour établir des cibles médicamenteuses prometteuses pour une gamme de cancers difficiles à traiter.

En un coup d’œil

• Une technologie pionnière peut évaluer l’efficacité et la sécurité d’une cible médicamenteuse pour les patients, bien plus tôt dans le processus de recherche.
• Un effort de collaboration tire actuellement parti de la technologie pour valider des cibles médicamenteuses pour une gamme de cancers.
• La technologie de dégradation des protéines offre une approche révolutionnaire pour réduire considérablement le taux d’échec élevé du développement de médicaments dans l’industrie pharmaceutique.

Près de 95 % des projets biomédicaux échouent avant d’entrer dans les essais cliniques humains, le coût moyen de mise sur le marché d’un nouveau médicament étant estimé à environ 1,8 milliard de dollars. Un problème clé est la difficulté d’évaluer la véritable innocuité et l’efficacité d’un médicament dans les études précliniques.

Alors que le développement de médicaments conventionnels vise à inhiber l’activité des protéines pathogènes, la technologie des dégradeurs de protéines cherche à détruire complètement ces protéines, avec un ciblage de précision. La technologie permet aux scientifiques de fournir des résultats beaucoup plus pertinents à partir de tests précliniques, afin de proposer potentiellement de nouveaux traitements sûrs et efficaces aux patients plus rapidement.

Dans une nouvelle étude publiée dans Communication Natureles chercheurs de WEHI, le Dr Charlene Magtoto, le Dr Rebecca Feltham et le Dr Christoph Grohmann (maintenant chez Nurix Therapeutics) ont considérablement élargi notre compréhension d’un type de technologie de dégradation des protéines en développant les stratégies de validation actuelles, ce qui pourrait augmenter le nombre de médicaments entrant avec succès dans les essais sur l’homme .

Une collaboration entre WEHI et plusieurs instituts à travers l’Australie capitalise déjà sur la technologie révolutionnaire pour valider une gamme de protéines jusque-là « non médicamenteuses » et aider à développer de nouvelles thérapies pour traiter les cancers.

Réinventer la découverte de médicaments

Environ 80 % des protéines pathogènes ne peuvent actuellement pas être ciblées par les médicaments conventionnels. Les dégradeurs de protéines ciblés (TPD), communément appelés chimères de ciblage de protéolyse (PROTAC), sont une technologie pionnière qui peut atteindre ces cibles auparavant invincibles.

Alors que les médicaments et la technologie actuels inhibent uniquement l’activité spécifique d’une protéine, les TPD fonctionnent en déclenchant la destruction des protéines qui causent la maladie elle-même.

La TPD a le potentiel de fournir des traitements de précision en ciblant uniquement les protéines pathogènes, en laissant intactes les parties saines du corps.

L’équipe dirigée par WEHI s’est concentrée sur le développement d’un système d’étiquettes pour aider les chercheurs à surmonter un obstacle important dans le processus de développement de médicaments.

Le Dr Charlene Magtoto a déclaré que ce système permet aux scientifiques d’utiliser des médicaments qui interagissent avec une étiquette, ouvrant ainsi la quasi-totalité du protéome pour la validation de la cible.

“Trouver un médicament pour se lier à la protéine elle-même peut être difficile et souvent une raison pour laquelle les chercheurs atteignent un carrefour dans le développement de médicaments”, a déclaré le Dr Magtoto. « Attacher une petite étiquette générique sur n’importe quelle protéine d’intérêt pour permettre à une protéine destructrice de l’éliminer nous permet d’éliminer n’importe quelle protéine simplement en ciblant l’étiquette. « Il s’agit d’une technologie révolutionnaire qui garantira que seules les meilleures cibles entrent dans le médicament. pipelines de découverte. »

Le Dr Christoph Grohmann a déclaré qu’un partenariat avec Promega était crucial pour développer le nouveau système de marquage, collaborer avec des scientifiques de la société mondiale de biotechnologie et utiliser leur technologie de luciférase NanoLuc®. « WEHI est un leader émergent de la technologie TPD, et cette collaboration importante a permis à notre équipe de tirer parti de l’expertise en découverte de médicaments industriels et de la recherche médicale universitaire pour améliorer la technologie à un rythme beaucoup plus rapide », a déclaré le Dr Grohmann.

Cibles cruciales contre le cancer

Le manque de nouveaux médicaments efficaces est un obstacle particulier pour les chercheurs sur le cancer, avec seulement 1 médicament en développement sur 15 qui progresse en clinique.

Les chercheurs de WEHI travaillent avec d’autres institutions à travers le pays pour développer des TPD pour le traitement du cancer dans le cadre d’un projet en cours financé par l’Australian Medical Research Future Fund (MRFF).

Le Dr Rebecca Feltham, qui dirige le programme MRFF tag-degrader, a déclaré que la collaboration aidait les chercheurs à déterminer rapidement si leurs cibles de cancer valaient la peine d’être poursuivies.

“La plupart des 150 000 Australiens diagnostiqués chaque année avec un cancer sont toujours traités avec des médicaments qui sont arrivés sur le marché il y a plus de 25 ans, ce qui peut provoquer des effets secondaires importants”, a-t-elle déclaré.

“Comme cette technologie pionnière nous permet de mieux identifier les véritables cibles au début du processus de recherche, nous pourrions radicalement accélérer le développement de nouveaux traitements vitaux pour le cancer et d’autres maladies.”

Le Dr Feltham a utilisé la technologie TPD de ciblage par étiquette pour étudier 24 cibles médicamenteuses potentielles, dont 19 sont liées au cancer.

Contrairement à d’autres systèmes actuellement utilisés sur le terrain, la dégradation des protéines déclenchée par la technologie TPD de ciblage d’étiquettes est réversible. Une fois le médicament retiré, la protéine revient.

“C’est exactement ce qui se passe dans les environnements cliniques et cette technologie nous permet d’imiter de vrais scénarios de traitement TPD dès le début du processus de développement, bien mieux que n’importe quelle technologie dont nous disposons aujourd’hui”,

dit le Dr Feltham. Les chercheurs espèrent que leurs découvertes déclencheront une prise de conscience plus large des avantages de la technologie TPD pour aider à réduire le fardeau des coûts actuellement présentés par les taux élevés d’échec des médicaments.

La recherche, un effort de collaboration entre WEHI, Promega et l’Université de Dundee, a été soutenue par le Conseil européen de la recherche (ERC), le Galbraith Family Charitable Trust, le NHMRC, le gouvernement victorien et le gouvernement australien.

Auteurs de WEHI : Christoph Grohmann, Charlene Magtoto, Ngee-Kiat Chua, Anna Gabrielyan, Simon Cobbold, Stephen Mieruszynski, Martin Brzozowski, Daniel Simpson, Hao Dong, Bridget Dorizzi, Annette Jacobsen, Emma Morrish, Natasha Silke, James Murphy, Joan Heath, Guillaume Lessène, John Silke et Rebecca Feltham.