Un antibiotique synthétique peut aider à inverser la tendance contre les agents pathogènes résistants aux médicaments

Les résultats suggèrent qu’une nouvelle génération d’antibiotiques pourrait être dérivée de modèles informatiques. “Ce n’est pas seulement une nouvelle molécule cool, c’est une validation d’une nouvelle approche de la découverte de médicaments”, déclare Sean F. Brady de Rockefeller. “Cette étude est un exemple de biologie computationnelle, de séquençage génétique et de chimie synthétique réunis pour percer les secrets de l’évolution bactérienne.”

Agir sur des éternités de guerre bactérienne

Les bactéries ont passé des milliards d’années à développer des moyens uniques de s’entretuer, il n’est donc peut-être pas surprenant que bon nombre de nos antibiotiques les plus puissants soient dérivés de bactéries elles-mêmes. À l’exception de la pénicilline et de quelques autres substances notables dérivées de champignons, la plupart des antibiotiques ont d’abord été transformés en armes par des bactéries pour combattre d’autres bactéries.

“Des éons d’évolution ont donné aux bactéries des moyens uniques de s’engager dans la guerre et de tuer d’autres bactéries sans que leurs ennemis ne développent de résistance”, déclare Brady, professeur Evnin et directeur du Laboratoire des petites molécules génétiquement codées. La découverte d’antibiotiques consistait autrefois en grande partie en des scientifiques streptomyces ou bacille en laboratoire et embouteillant leurs secrets pour traiter les maladies humaines.

Mais avec l’essor des bactéries résistantes aux antibiotiques, il y a un besoin urgent de nouveaux composés actifs – et nous sommes peut-être à court de bactéries faciles à exploiter. Cependant, un nombre incalculable d’antibiotiques sont probablement cachés dans les génomes de bactéries tenaces qui sont difficiles ou impossibles à étudier en laboratoire. “De nombreux antibiotiques proviennent de bactéries, mais la plupart des bactéries ne peuvent pas être cultivées en laboratoire”, explique Brady. “Il s’ensuit que nous manquons probablement de la plupart des antibiotiques.”

Une méthode alternative, défendue par le laboratoire Brady au cours des quinze dernières années, consiste à trouver des gènes antibactériens dans le sol et à les cultiver dans des bactéries plus respectueuses des laboratoires. Mais même cette stratégie a ses limites. La plupart des antibiotiques sont dérivés de séquences génétiques enfermées dans des grappes de gènes bactériens, appelées grappes de gènes biosynthétiques, qui fonctionnent comme une unité pour coder collectivement une série de protéines. Mais ces clusters sont souvent inaccessibles avec les technologies actuelles.

“Les bactéries sont compliquées, et ce n’est pas parce que nous pouvons séquencer un gène que nous savons comment la bactérie l’activerait pour produire des protéines”, explique Brady. “Il existe des milliers et des milliers de groupes de gènes non caractérisés, et nous n’avons jamais compris comment activer une fraction d’entre eux.”

Un nouveau pool d’antibiotiques

Frustrés par leur incapacité à déverrouiller de nombreux groupes de gènes bactériens, Brady et ses collègues se sont tournés vers les algorithmes. En séparant les instructions génétiques dans une séquence d’ADN, les algorithmes modernes peuvent prédire la structure des composés de type antibiotique qu’une bactérie avec ces séquences produirait. Les chimistes organiques peuvent ensuite prendre ces données et synthétiser la structure prédite en laboratoire.

Ce n’est pas toujours une prédiction parfaite. “La molécule avec laquelle nous nous retrouvons est vraisemblablement, mais pas nécessairement, ce que ces gènes produiraient dans la nature”, déclare Brady. “Nous ne sommes pas inquiets si ce n’est pas tout à fait correct – nous avons seulement besoin que la molécule synthétique soit suffisamment proche pour qu’elle agisse de la même manière que le composé qui a évolué dans la nature.”

Les associés postdoctoraux Zonggiang Wang et Bimal Koirala du laboratoire Brady ont commencé par rechercher dans une énorme base de données de séquences génétiques des gènes bactériens prometteurs qui devaient être impliqués dans la destruction d’autres bactéries et n’avaient pas été examinés auparavant. Le cluster de gènes “cil”, qui n’avait pas encore été exploré dans ce contexte, se distinguait par sa proximité avec d’autres gènes impliqués dans la fabrication d’antibiotiques. Les chercheurs ont dûment introduit ses séquences pertinentes dans un algorithme, qui a proposé une poignée de composés susceptibles de produire. Un composé, judicieusement surnommé cilagicine, s’est avéré être un antibiotique actif.

La cilagicine a tué de manière fiable les bactéries Gram-positives en laboratoire, n’a pas nui aux cellules humaines et (une fois chimiquement optimisée pour une utilisation chez les animaux) a traité avec succès les infections bactériennes chez la souris. Fait particulièrement intéressant, la cilagicine était puissante contre plusieurs bactéries résistantes aux médicaments et, même lorsqu’elle était opposée à des bactéries cultivées spécifiquement pour résister à la cilagicine, le composé synthétique prévalait.

Brady, Wang, Koirala et ses collègues ont déterminé que la cilagicine agit en liant deux molécules, C55-P et C55-PP, qui aident toutes deux à maintenir les parois cellulaires bactériennes. Les antibiotiques existants tels que la bacitracine se lient à l’une de ces deux molécules, mais jamais aux deux, et les bactéries peuvent souvent résister à ces médicaments en bricolant une paroi cellulaire avec la molécule restante. L’équipe soupçonne que la capacité de la cilagicine à déconnecter les deux molécules peut présenter une barrière insurmontable qui empêche la résistance.

La cilagicine est encore loin des essais sur l’homme. Dans des études de suivi, le laboratoire Brady effectuera d’autres synthèses pour optimiser le composé et le tester dans des modèles animaux contre des agents pathogènes plus divers afin de déterminer les maladies qu’il peut être le plus efficace pour traiter.

Au-delà des implications cliniques de la cilagicine, cependant, l’étude démontre une méthode évolutive que les chercheurs pourraient utiliser pour découvrir et développer de nouveaux antibiotiques. “Ce travail est un excellent exemple de ce qui pourrait être trouvé caché dans un groupe de gènes”, déclare Brady. “Nous pensons que nous pouvons désormais débloquer un grand nombre de nouveaux composés naturels grâce à cette stratégie, qui, nous l’espérons, fournira un nouveau pool passionnant de candidats-médicaments.”