Une nouvelle approche identifie des composés anticancéreux hautement spécifiques

L’équipe rapporte dans le Actes de l’Académie nationale des sciences que la nouvelle approche développée au Baylor’s Center for Drug Discovery (CDD) permet le criblage de milliards de composés à la fois et identifie avec précision les molécules médicamenteuses puissantes qui se lient à la protéine cancéreuse d’intérêt. L’un des principaux avantages de cette approche est le prix – ces écrans représentent une fraction du coût des méthodes précédentes. Dans des expériences de laboratoire avec des cellules, les nouveaux inhibiteurs de BD1 avaient une activité anti-leucémique marquée.

« Les protéines contenant du BD sont impliquées dans le cancer, l’inflammation, les maladies infectieuses et les troubles métaboliques et sont devenues des cibles médicamenteuses potentielles dans diverses maladies », a déclaré le Dr Joanna Yi, l’un des auteurs principaux et professeur adjoint d’hématologie/oncologie pédiatrique. à Baylor et Texas Children’s. “Plus d’une décennie de recherche a montré que les inhibiteurs de la BD peuvent aider à contrôler la croissance du cancer ; cependant, lorsqu’ils ont été testés dans des essais cliniques, certains ont eu des effets secondaires et une efficacité limitée, ce qui a interrompu le développement clinique. Cela a encouragé notre groupe à rechercher des BD- inhibiteurs.”

Les chercheurs se sont concentrés sur l’identification d’inhibiteurs spécifiques des premiers bromodomaines (BD1) dans le sous-groupe bromodomaine et extra-terminal (BET) des protéines humaines. Des recherches récentes ont montré que BD1 est très important dans la conduite du cancer, ont expliqué les chercheurs.

« Pour identifier de nouveaux inhibiteurs de BD1, nous avons tiré parti d’un outil de découverte de médicaments innovant, plus rapide et plus rentable appelé DNA-Encoded Chemistry Technology, qui nous permet de cribler des milliards de composés », a déclaré le premier auteur, le Dr Ram K. Modukuri. , scientifique du Département de pathologie et d’immunologie et du CDD de Baylor.

La méthode la plus couramment utilisée pour découvrir des médicaments, appelée criblage à haut débit, consiste à cribler au plus un million de composés dans des tubes à essai individuels. En revanche, en utilisant la technologie de chimie codée par ADN, l’équipe a pu cribler 4 milliards de molécules codées par ADN dans un seul tube à essai contre BD1 pour en trouver une qui s’y lierait avec une spécificité élevée par rapport à la liaison à d’autres bromodomaines.

“La technologie de chimie codée par ADN nous a permis d’identifier le CDD-724, un composé hautement sélectif pour BD1. Il est environ 2 000 fois plus efficace pour inhiber BD1 que pour inhiber d’autres bromodomaines humains, y compris le deuxième bromodomaine (BD2) du sous-groupe BET. “, a déclaré Modukuri.

Comment fonctionne la technologie de chimie codée par ADN ?

“Le processus de la technologie de chimie codée par ADN implique un criblage simultané de milliards de molécules, chacune étiquetée avec un code-barres d’ADN”, a déclaré l’auteur correspondant, le Dr Martin Matzuk, professeur et président de pathologie et d’immunologie et directeur du Center for Drug Discovery à Baylor. “Les molécules qui “collent” à la protéine (dans ce cas BD1) sont identifiées par séquençage de leur code-barres ADN attaché. Il s’agit d’un crible de découverte rapide de médicaments, et notre étude démontre son énorme potentiel pour trouver des candidats uniques pour les médicaments anticancéreux. .”

Pour mieux comprendre pourquoi leur inhibiteur de BD1 se démarque des autres inhibiteurs, l’équipe s’est associée au Dr Choel Kim, professeur agrégé de pharmacologie et de biologie chimique, qui est également membre du CDD et du Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center à Baylor. . Les chercheurs ont mené des études moléculaires 3D pour déterminer l’emplacement précis sur la protéine BD1 à laquelle l’inhibiteur de BD1 se lie. Ils ont découvert que l’inhibiteur de BD1 se lie à une zone peu profonde de la protéine BD1, ce qui n’est pas le cas chez les autres inhibiteurs de BD1. Cette découverte représente une nouvelle opportunité d’explorer d’autres inhibiteurs sélectifs de BD1.

“Nous recherchons des composés hautement spécifiques, puissants et efficaces avec des effets secondaires réduits que nous pouvons apporter à la clinique”, a déclaré Yi, également membre du CDD de Baylor et du Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center. “Nous sommes prêts à tester ces composés sur des modèles animaux pour évaluer leur innocuité et leur efficacité, ce qui nous rapproche un peu plus des essais cliniques.”

Zhifeng Yu, Zhi Tan, Hai Minh Ta, Melek Nihan Ucisik, Zhuang Jin, Justin L. Anglin, Kiran L. Sharma, Pranavanand Nyshadham, Feng Li, Kevin Riehle, John C. Faver, Kevin Duong, Sureshbabu Nagarajan, Nicholas Simmons, Stephen S. Palmer, Mingxing Teng et Damian W. Young ont également contribué à ce travail. Les auteurs sont affiliés au Baylor College of Medicine et/ou au Texas Children’s Hospital.

Ce travail est soutenu par la Fondation Bill et Melinda Gates (INV-001902), le Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (P01HD087157), la Welch Foundation (HQ-0042) et un Core Facility Support Award du Institut de recherche sur la prévention du cancer du Texas (CPRIT) (RP160805). Un soutien supplémentaire a été fourni par les subventions du NIH (5K12CA090433-17, R01DK121970, R61HD099995, S10RR25528, S10RR028976 et S10OD027000), la Alex’s Lemonade Stand Foundation, la Curing Kids Cancer Foundation, la CURE Childhood Cancer Foundation et les subventions CPRIT (RR220012 et RR220039).