Découverte de biomarqueurs qui pourraient être des cibles médicamenteuses contre une forme mortelle de cancer du cerveau


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  • Des biomarqueurs qui pourraient être des cibles pour de nouveaux médicaments pour traiter les tumeurs cérébrales du glioblastome ont été identifiés par des chercheurs du Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center, laissant espérer un cancer hautement mortel.

    Actuellement, le médicament le plus souvent utilisé pour traiter le glioblastome, le témozolomide, est le seul capable de traverser la barrière hémato-encéphalique pour attaquer la tumeur, mais la résistance se développe rapidement et de nombreux patients ne survivent pas plus d’un an après le diagnostic. Cette nouvelle découverte fournit des preuves préliminaires qu’il peut y avoir un avantage à cibler des altérations spécifiques dans les cellules cancéreuses avec de nouveaux agents une fois que la tumeur d’un patient devient résistante au témozolomide.

    Le constat est paru le 22 juin 2022, dans Avance scientifiques.

    « En tant que domaine, nous avons eu du mal à gérer l’efficacité à court terme du témozolomide, car de nombreux médicaments utilisés avec succès dans d’autres cancers sont décevants lorsqu’ils sont ensuite testés dans des essais cliniques sur le glioblastome. Une façon de traiter ce problème est de apprenez-en suffisamment sur la façon dont nous pouvons cibler les caractéristiques qui aident le glioblastome résistant aux médicaments à survivre », déclare Rebecca B. Riggins, PhD, professeure associée et directrice associée de l’éducation et de la formation à Georgetown Lombardi et co-auteure correspondante de l’étude. « Nous nous sommes concentrés sur les détails de la façon dont le témozolomide endommage l’ADN pour aider les traitements de radiothérapie à mieux fonctionner. Notre équipe a découvert que le glioblastome résistant au témozolomide repose sur une protéine appelée CLK2, et que l’inhibition de l’activité de CLK2 pourrait provoquer une confusion généralisée, entraînant la mort des cellules cancéreuses. . »

    Les cibles identifiées par les chercheurs étaient des altérations d’un composant structurel clé de l’ADN et de l’ARN, en particulier de la guanine, l’une des quatre bases qui composent l’ADN. Les modifications de la guanine peuvent finalement avoir un impact sur CLK2, qui a été impliqué dans l’agressivité de la tumeur. Au-delà de l’identification des modifications vulnérables, les chercheurs ont pu identifier des médicaments qui aident à stabiliser l’ARN et pourraient potentiellement ralentir ou arrêter la résistance qui se développe généralement au témozolomide.

    Environ 5 % seulement des patients diagnostiqués avec un glioblastome vivent cinq ans après le diagnostic et la survie médiane est d’un peu plus d’un an ; les taux de survie n’ont pas beaucoup changé depuis le milieu des années 1970. Le témozolomide (Temodar) est la norme de soins depuis 2005 en association avec la chirurgie et la radiothérapie.

    Le ciblage de la guanine par le témozolomide a également un impact sur les structures qui régulent les principaux gènes responsables du cancer. Si ces gènes cancérigènes, appelés oncogènes, pouvaient être désactivés, le médicament pourrait avoir une plus longue période d’activité. Certaines de ces connaissances ont été tirées d’études sur une maladie neurogénérative, la sclérose latérale amyotrophique (SLA), communément appelée maladie de Lou Gehrig. La SLA a certaines caractéristiques similaires au glioblastome, elles pourraient donc également éclairer de nouvelles stratégies de traitement du glioblastome, ont théorisé les chercheurs.

    « Certains des mécanismes sous-jacents aux maladies neurodégénératives semblent être pertinents pour la résistance au témozolomide dans le glioblastome », déclare Deanna M. Tiek, PhD, boursière F99/K00 à la Northwestern University Feinberg School of Medicine et au Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center and co-auteur correspondant. Tiek était étudiant au doctorat dans le laboratoire de Riggins lorsque cette recherche a commencé. « Ce travail démontre que l’inspiration et la perspicacité peuvent provenir d’endroits que nous n’aurions peut-être pas envisagés, et qu’il est si important de prendre un risque, de faire l’expérience et de voir si vous aviez raison ou non. »

    Les chercheurs entreprennent actuellement des études sur de petits modèles animaux, où ils testeront pour voir si le nouvel inhibiteur de CLK2 peut pénétrer efficacement dans le cerveau et réduire le glioblastome résistant au témozolomide. « Nous étudions également si d’autres médicaments anticancéreux qui attaquent la guanine et sont couramment utilisés dans le cancer du sein triple négatif et le cancer colorectal, par exemple, modifient les structures de l’ARN de la même manière, ce qui pourrait rendre l’inhibition de CLK2 plus efficace dans les cas récurrents de médicaments. -résistantes de ces cancers également », conclut Riggins.

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