Le dépistage par rayons X identifie des composés bloquant une enzyme majeure du coronavirus


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  • Trois composés naturels présents dans les aliments comme le thé vert, l’huile d’olive et le vin rouge sont des candidats prometteurs pour le développement de médicaments contre le coronavirus. Dans un criblage complet d’une grande bibliothèque de substances naturelles à la source de rayons X PETRA III de DESY, les composés se sont liés à une enzyme centrale vitale pour la réplication du coronavirus. Les trois composés sont déjà utilisés comme substances actives dans des médicaments existants, comme l’a rapporté l’équipe dirigée par Christian Betzel de l’Université de Hambourg et Alke Meents de DESY dans la revue Biologie des communications. Cependant, si et quand un médicament corona peut être développé sur la base de ces composés, il reste à étudier.

    « Nous avons testé 500 substances de la bibliothèque de composés naturels de Karachi si elles se lient à la protéase de type papaïne du nouveau coronavirus, qui est l’une des principales cibles d’un médicament antiviral », explique l’auteur principal de l’étude, Vasundara Srinivasan de l’Université de Hambourg. « Un composé qui se lie à l’enzyme au bon endroit peut l’empêcher de fonctionner. »

    La protéase de type papaïne (PLpro) est une enzyme vitale pour la réplication du virus : lorsqu’une cellule est détournée par le coronavirus, elle est forcée de produire des blocs de construction pour de nouvelles particules virales. Ces protéines sont fabriquées sous la forme d’une longue chaîne. PLpro agit alors comme une paire de ciseaux moléculaires, coupant les protéines de la chaîne. Si ce processus est bloqué, les protéines ne peuvent pas assembler de nouvelles particules virales.

    « Cependant, PLpro a une autre fonction vitale pour le virus », explique Srinivasan. « Il bloque une protéine du système immunitaire, appelée ISG15, et qui affaiblit gravement l’autodéfense de la cellule. Avec PL inhibiteurpro nous pouvons également améliorer la réponse immunitaire de la cellule. »

    Pour les expériences, PLpro a été mélangé avec chacune des 500 substances naturelles dans une solution, leur donnant la possibilité de se lier à l’enzyme. Il n’est pas possible de voir si une substance se lie à l’enzyme avec un microscope optique conventionnel. Au lieu de cela, de minuscules cristaux ont été cultivés à partir des mélanges. Lorsqu’ils sont éclairés par les rayons X brillants de PETRA III à la station expérimentale P11, les cristaux produisent un diagramme de diffraction caractéristique à partir duquel la structure de l’enzyme peut être reconstruite jusqu’au niveau des atomes individuels. « A partir de ces informations, nous pouvons produire des modèles tridimensionnels de l’enzyme avec une résolution atomique et voir si et où une substance s’y lie », explique Meents.

    Le criblage a montré que trois phénols se lient à l’enzyme : l’hydroxyéthylphénol (YRL), isolé pour les expériences de l’arbre à henné Lawsonia alba, est un composé présent dans de nombreux aliments comme le vin rouge et l’huile d’olive vierge et utilisé comme agent anti-arythmique. L’hydroxybenzaldéhyde (HBA) est un agent anti-tumoral connu et accélère la cicatrisation des plaies. Il a été isolé de la copperleaf Acalypha torta. Méthyldihydroxybenzoate (HE9), isolé du souci français Tagetes patulaest un anti-oxydant à effet anti-inflammatoire et se trouve dans le thé vert.

    Dans des tests de laboratoire ultérieurs, établis et réalisés par Hévila Brognaro dans le groupe de Betzel, les trois phénols ont réduit l’activité de PLpro de 50 à 70 % dans les cellules vivantes. « L’avantage de ces substances, c’est leur innocuité avérée », précise Betzel, qui est également membre du pôle d’excellence CUI : Advanced Imaging of Matter. « Ces composés sont naturellement présents dans de nombreux aliments. Cependant, boire du thé vert ne guérira pas votre infection corona! Comme il ne guérira pas vos blessures ou ne guérira pas votre cancer. Si et comment un médicament corona peut être développé à partir de ces phénols, cela fait l’objet d’études plus approfondies. . »

    Dans un dépistage différent, une équipe composée en grande partie des mêmes scientifiques avait déjà examiné des milliers de médicaments existants à PETRA III en tant qu’inhibiteurs possibles de la protéase principale du coronavirus (Mpro), également une paire de ciseaux moléculaires et une principale cible médicamenteuse potentielle. Le dépistage a identifié plusieurs candidats-médicaments corona, et les plus prometteurs sont entrés dans les tests précliniques. « L’initiative corona de DESY et de l’Université de Hambourg est l’une des rares au monde à avoir enquêté sur les deux principales cibles de Covid-19 », souligne Betzel.

    Dans la nouvelle étude, des scientifiques de l’Université de Hambourg, de l’Université de Sao Paulo au Brésil, de la Diamond Light Source au Royaume-Uni, de l’European XFEL, de l’Université Bahauddin Zakariya au Pakistan, de l’Hôpital Israelita Albert Einstein au Brésil, de la Plateforme scientifique Pasteur au Brésil, le Laboratoire européen de biologie moléculaire à Hambourg, l’Institut Fraunhofer de médecine translationnelle et de pharmacologie à Hambourg, l’Institut Jozef Stefan en Slovénie, le Centre d’excellence pour les approches intégrées en chimie et biologie des protéines en Slovénie, l’Université de Greifswald et DESY ont contribué aux travaux.

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