Le blocage d’un canal ionique améliore la fonction musculaire et la survie chez les souris atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne sévère


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  • Des chercheurs de Johns Hopkins Medicine rapportent qu’un médicament expérimental développé pour la première fois pour traiter les maladies rénales prolonge la survie et améliore la fonction musculaire chez des souris génétiquement modifiées pour développer une forme sévère de dystrophie musculaire de Duchenne (DMD).

    Selon la Muscular Dystrophy Association (MDA), la DMD affecte 1 naissance de sexe masculin sur 5 000 et entraîne une fonte et une faiblesse musculaires graves en raison du manque d’une protéine appelée dystrophine, qui est nécessaire pour renforcer les cellules musculaires et les protéger des blessures mécaniques. . Le gène de la dystrophine se trouve dans le chromosome X, donc la DMD affecte principalement les garçons. Les filles ne contractent la maladie que si les deux chromosomes X sont touchés. Les symptômes musculaires commencent entre 2 et 4 ans, et au début de l’adolescence, la plupart des personnes atteintes de DMD sont incapables de marcher. La dystrophine est également importante pour le muscle cardiaque, de sorte que l’insuffisance cardiaque survient souvent à la fin de l’adolescence jusqu’au début de la vingtaine. Selon le MDA, les personnes atteintes de DMD vivent généralement jusqu’à la fin de la vingtaine ou au début de la trentaine. Il n’y a pas de remède, mais la physiothérapie et les corticostéroïdes réduisent l’inflammation et aident à retarder le déclin musculaire, aidant les symptômes et améliorant la qualité de vie. De nouveaux traitements ciblant les gènes sont testés, mais ils restent limités à un petit nombre de patients ciblés.

    La nouvelle étude, publiée le 13 septembre dans le Journal d’investigation clinique — Insight, rapporte qu’un médicament bloquant le canal ionique appelé TRPC6 chez des souris atteintes de DMD sévère a doublé leur survie et amélioré leur fonction musculaire squelettique et cardiaque. Il a également réduit les déformations osseuses associées à des muscles faibles.

    Les canaux ioniques sont des groupes de protéines que l’on trouve principalement au niveau de la membrane cellulaire externe et qui agissent comme des pores pour permettre à des éléments tels que le calcium ou le sodium d’entrer ou de sortir de la cellule de manière contrôlée. TRPC6 est l’une de ces protéines qui permet principalement au calcium de passer dans la cellule. Il est activé par les hormones de stress et les forces mécaniques, et il a été démontré qu’il contribue à l’entrée anormale de calcium dans les cellules musculaires dépourvues de dystrophine. Cela peut entraîner des dommages cellulaires et finalement la mort cellulaire, selon David Kass, MD, Abraham et Virginia Weiss Professeur de cardiologie à la Johns Hopkins University School of Medicine et auteur principal de l’étude.

    « En 2014, mon laboratoire a montré pour la première fois que le calcium entrant dans les cellules du muscle cardiaque des souris Duchenne augmentait davantage lorsqu’elles étaient étirées par rapport aux cellules normales. Cela induisait des rythmes anormaux. Nous avons constaté que le blocage de TRPC6 empêchait cet excès de calcium d’entrer dans le cœur et réduisait l’arythmie. « , dit Kass. « Nous pensions qu’un bloqueur TRPC6 à long terme aiderait peut-être à lutter contre ce syndrome. Malheureusement, le médicament que nous avions à l’époque fonctionnait bien dans les cellules mais était métabolisé trop rapidement chez les animaux, il n’était donc pas utilisable. »

    Pour la nouvelle étude, les chercheurs ont utilisé un modèle murin de DMD qui imite la maladie grave trouvée chez l’homme. Les souris avaient une durée de vie médiane de deux mois (égale à la fin de l’adolescence pour un humain). Trois jours après la naissance, les chercheurs ont traité des souris DMD mâles et femelles avec un médicament inhibiteur de TRPC6 (BI 749327, développé par Boehringer-Ingelheim Pharmaceuticals) ou avec un placebo. Les souris recevant le placebo avaient un taux de survie médian de quatre semaines et une mortalité de 100 % à neuf semaines. Les souris recevant l’inhibiteur avaient presque le double de cette durée de vie.

    La fonction cardiaque s’est améliorée de près de 50 % et les souris se déplaçaient environ 50 % de plus et plus rapidement que les souris DMD qui n’avaient pas reçu le médicament. Ces résultats ont été étayés par une autre expérience dans laquelle TRPC6 a été génétiquement retiré de sorte que les souris DMD n’ont jamais exprimé la protéine. Ils avaient également une durée de vie prolongée (près de trois fois celle des témoins) et une fonction musculaire améliorée.

    « Nous pensons que cela pourrait être l’une des premières études à prolonger la survie dans ce modèle très sévère de Duchenne avec un composé qui peut être administré par voie orale. Bien que la molécule ne restaure pas la dystrophine, elle bloque le comportement anormal d’une autre protéine qui est causée par le manque de dystrophine », explique Kass. « Ce n’est pas un remède pour Duchenne, mais si les essais sur l’homme reproduisent ces résultats, cela pourrait signifier que les patients pourraient survivre jusqu’à la fin de la quarantaine et la cinquantaine avec la possibilité d’une meilleure qualité de vie. »

    Selon la Muscular Dystrophy Association, environ 20 000 enfants dans le monde reçoivent un diagnostic de Duchenne chaque année.

    Les auteurs de l’étude sont Brian Lin, Joseph Shin, William Jeffreys, Nadan Wang, Clarisse Lukban, Megan Moorer, Esteban Velarde, Olivia Hanselman, Seoyoung Kwon, Suraj Kannan et Ryan Riddle de l’Université Johns Hopkins, Christopher Ward de l’Université de Maryland, et Steven Pullen et Antonio Filareto (RBB) de Boehringer-Ingelheim Pharmaceuticals à Ridgefield, Connecticut.

    Le financement a été soutenu par des recherches sponsorisées par Research Beyond Borders Boehringer-Ingelheim et NIH R35 HL 135827, AHA PD Fellowship 20POST35180102 et 1K99HL 155840.

    Steven Pullen et Antonio Filareto sont des employés de Boehringer-Ingelheim. Tous les autres auteurs n’ont aucun conflit d’intérêt à signaler.

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