Les récepteurs GABA impliqués dans la somnolence, via un modèle murin —


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  • Les personnes atteintes de dystrophie myotonique (DM) héréditaire souffrent souvent de somnolence et de fatigue diurnes excessives, ainsi que de réponses altérées aux anesthésiques qui peuvent les exposer à des complications lorsqu’elles sont hospitalisées.

    Les chercheurs d’Emory, en collaboration avec des collègues de Columbia et de l’Université de Floride, ont maintenant des preuves d’un modèle murin des symptômes du système nerveux central du DM, indiquant un lien avec le neurotransmetteur inhibiteur GABA – et un remède potentiel.

    Les résultats sont publiés dans eNeuro.

    « Les problèmes de sommeil et les réponses anesthésiques sont deux préoccupations majeures pour les personnes atteintes de dystrophie myotonique », déclare Gary Bassell, PhD, titulaire de la chaire de biologie cellulaire à la Emory University School of Medicine. « Les altérations comportementales, pharmacologiques et moléculaires que nous avons découvertes nous aident à comprendre d’où viennent ces aspects du trouble. »

    L’auteur principal de l’article est Kamyra Edokpolor, PhD, une ancienne étudiante diplômée d’Emory, avec des contributions du laboratoire de l’anesthésiste Paul Garcia à Columbia et du laboratoire du neurogénéticien Eric Wang à l’Université de Floride.

    La eNeuro article décrit comment les souris modèles DM ont une sensibilité accrue au GABA. Ils affichent une réponse plus forte aux benzodiazépines, une classe de médicaments anti-anxiété et anti-insomnie qui agissent via le GABA. Des découvertes supplémentaires suggèrent que les médicaments qui neutralisent les benzodiazépines, tels que l’antidote réutilisé, le flumazénil, pourraient agir contre le sommeil prolongé et la somnolence diurne du DM.

    « Les effets aigus du flumazénil ont été récemment testés dans un essai clinique à petite échelle chez des personnes atteintes de diabète, mais nos résultats suggèrent que cette étude doit être réexaminée », a déclaré Wang. « Plus précisément, les effets favorisant l’éveil du flumazénil dans le DM peuvent se produire sur une échelle de temps plus longue que celle étudiée précédemment. »

    La DM est connue comme une maladie musculaire, mais elle affecte tout le corps. En plus des symptômes classiques de la myotonie (difficulté à détendre un muscle contracté) et de la faiblesse ou de l’atrophie musculaire, les personnes atteintes de diabète ont aussi souvent des problèmes cardiaques ou gastro-intestinaux, et beaucoup signalent à la fois de longues périodes de sommeil et de la somnolence ou des problèmes d’attention pendant la journée.

    Le DM est causé par des répétitions d’ADN anormalement développées ; dans le type 1, trois lettres du code génétique (CTG) sont répétées encore et encore des dizaines de fois, et dans le type 2, quatre lettres (CCTG) sont répétées. Les répétitions sont plus longues chez les personnes atteintes de dystrophie myotonique que chez les témoins sains ; l’âge d’apparition et la gravité varient avec la durée de la répétition. Les répétitions étendues, insérées à l’un des deux endroits du génome, interfèrent avec la capacité des cellules à exprimer de nombreux gènes. Ils déforment le processus d’épissage de l’ARN dans les muscles et d’autres tissus, entraînant l’éventail de symptômes du DM.

    Dans l’article, les chercheurs voulaient se concentrer sur le système nerveux, ils ont donc utilisé des souris avec un knock-out du gène Muscleblind-like 2 (MBNL2). MBNL2 fait partie d’un groupe de protéines de liaison à l’ARN, qui, selon les scientifiques, sont détournées par l’ARN produit par les répétitions expansées. L’expression de MBNL2 est plus forte dans le cerveau que dans les autres tissus. Ainsi, les souris knock-out MBNL2 n’ont pas de problèmes musculaires, mais elles semblent récapituler les symptômes du système nerveux central du DM.

    Les chercheurs ont exposé les souris MBNL2-knock-out au sévoflurane anesthésique, au diazépam de benzodiazépine (Valium) ou au zolpidem (Ambien), un médicament de type benzodiazépine.

    « Tous ces médicaments ciblent les récepteurs GABA-A, et nous avions des indices que ces récepteurs pourraient être affectés dans le DM, en raison d’années de rapports sur les complications de l’anesthésie post-opératoire », explique Edokpolor.

    Par rapport aux témoins, les souris MBNL2-knockout ont présenté une récupération retardée après une anesthésie induite par le sévoflurane, une émergence et une récupération retardées du sommeil induit par le zolpidem et une réponse plus forte au diazépam.

    Comme explication potentielle de la sensibilité accrue au GABA, les chercheurs ont pu montrer que les souris knock-out MBNL2 présentent un épissage altéré de l’ARN d’un gène codant pour une sous-unité du récepteur GABA-A (gamma 2). Les schémas d’épissage des gènes codant pour d’autres sous-unités du récepteur GABA-A n’ont pas été affectés. Pour gamma 2, le modèle d’épissage modifié signifie qu’une forme plus courte de la protéine est produite. La forme courte est plus sensible aux benzodiazépines et a une plus grande activité tonique ou constante. Cela signifie que les signaux favorisant le sommeil induits par le GABA pourraient être trop actifs dans le diabète sucré.

    Par rapport aux souris témoins, les souris MBNL2-knock-out ont passé plus de temps immobiles et vraisemblablement à dormir pendant la journée, lorsque les souris dorment habituellement. Cependant, lorsqu’on leur a administré du flumazénil, les souris MBNL2 knock-out ont passé moins de temps à dormir, l’effet devenant plus fort après 3 ou 4 heures. Le temps d’immobilité a été réduit d’environ 20 % après 3 heures. L’effet favorisant l’éveil contrastait avec les souris témoins, qui affichaient une immobilité plus longue lorsqu’elles recevaient du flumazénil.

    Le flumazénil a été découvert à Hoffmann La Roche dans les années 1970 et a été approuvé en 1992 par la FDA comme contre-mesure pour une surdose de benzodiazépines – la même année que la mutation de la dystrophie myotonique de type 1 a été cartographiée. Lorsqu’il est utilisé comme antidote, on pense que le médicament déplace les benzodiazépines de leurs sites de liaison aux récepteurs GABA dans le cerveau. Le médicament n’est pas approuvé pour d’autres indications.

    Les auteurs se sont intéressés au flumazénil parce qu’à partir de 2013, les chercheurs sur le sommeil d’Emory, David Rye et Lynn Marie Trotti, ont réutilisé le médicament en tant qu’agent favorisant l’éveil « hors AMM » pour les troubles du sommeil, y compris l’hypersomnie idiopathique. Les enquêteurs ont appris par la suite que quelques patients atteints de diabète avaient également bénéficié d’avantages, ce qui a conduit à une étude clinique sur le flumazénil, parrainée par la société Expansion Therapeutics. Dans cette étude, les 12 participants n’ont pas signalé d’effets favorisant l’éveil, mais l’efficacité a été principalement évaluée après administration intraveineuse pendant jusqu’à 2 heures.

    La recherche a été soutenue par le National Institute of Neurological Disorders and Stroke (R01NS112291) et la Myotonic Dystrophy Foundation. Le flumazénil a été fourni par Expansion Therapeutics. Un brevet sur l’utilisation d’antagonistes des récepteurs GABA-A pour la dystrophie myotonique est détenu par Bassell et Wang, de sorte qu’ils pourraient potentiellement bénéficier d’une commercialisation future.

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