Scripps Research et les scientifiques de Calibr collaborent pour découvrir des voies thérapeutiques potentielles pour les maladies métaboliques

Dans une étude de Métabolites publié en août 2022, les chercheurs ont utilisé de nouvelles technologies de découverte de médicaments pour découvrir un métabolite qui convertit les cellules graisseuses blanches (« mauvaises » graisses) en cellules de graisse brune (« bonnes » graisses). Cette découverte offre un moyen potentiel de traiter des conditions métaboliques telles que l’obésité, le diabète de type 2 et les maladies cardiovasculaires. Plus encore, cela témoigne de la promesse d’utiliser cette méthode créative de découverte de médicaments pour identifier d’innombrables autres thérapies potentielles.

“La raison pour laquelle de nombreux types de molécules ne sont pas commercialisés est à cause de la toxicité”, explique le co-auteur principal Gary Siuzdak, PhD, directeur principal du Scripps Center for Metabolomics et professeur de chimie, de biologie moléculaire et computationnelle à Scripps Research. . “Grâce à notre technologie, nous pouvons extraire des métabolites endogènes – c’est-à-dire ceux que le corps fabrique lui-même – qui peuvent avoir le même impact qu’un médicament avec moins d’effets secondaires. Le potentiel de cette approche est même mis en évidence par la FDA. l’approbation récente de Relyvrio, la combinaison de deux métabolites endogènes pour le traitement de la sclérose latérale amyotrophique (SLA).”

Les maladies métaboliques sont souvent causées par un déséquilibre de l’homéostasie énergétique, c’est-à-dire lorsque le corps absorbe plus d’énergie qu’il n’en dépense. C’est pourquoi certaines approches thérapeutiques se sont concentrées sur la conversion des cellules graisseuses blanches (appelées adipocytes) en cellules graisseuses brunes. Les adipocytes blancs stockent l’excès d’énergie et peuvent éventuellement entraîner des maladies métaboliques telles que l’obésité, tandis que les adipocytes bruns dissolvent cette énergie stockée en chaleur, augmentant ainsi la dépense énergétique du corps et aidant à la rééquilibrer.

Pour découvrir une thérapie qui pourrait stimuler la production d’adipocytes bruns, les chercheurs ont effectué une recherche dans la collection de réutilisation de médicaments ReFRAME de Calibr – une bibliothèque de 14 000 composés médicamenteux connus qui ont été approuvés par la FDA pour d’autres maladies ou ont été largement testés pour la sécurité humaine . À l’aide d’un criblage à haut débit – une méthode automatisée de découverte de médicaments permettant de rechercher dans de vastes pools d’informations – les scientifiques ont scanné ReFRAME à la recherche d’un médicament doté de ces capacités spécifiques.

C’est ainsi qu’ils ont découvert le zafirlukast, un médicament approuvé par la FDA utilisé pour traiter l’asthme. Grâce à une série d’expériences de culture cellulaire, ils ont découvert que le zafirlukast pouvait transformer les cellules précurseurs des adipocytes (appelées préadipocytes) en adipocytes à prédominance brune, ainsi que convertir les adipocytes blancs en adipocytes bruns.

Bien qu’il s’agisse d’une découverte encourageante, le zafirlukast est toxique lorsqu’il est administré à des doses plus élevées, et la manière dont le zafirlukast convertit les cellules graisseuses n’était pas tout à fait claire. C’est alors que les chercheurs se sont associés à Siuzdak et à son équipe d’experts en métabolites.

“Nous devions utiliser des outils supplémentaires pour décomposer les produits chimiques dans le mécanisme du zafirlukast”, déclare Kristen Johnson, PhD, co-auteur principal de l’article et directeur de la recherche translationnelle sur la découverte de médicaments chez Calibr. “Encadré d’une autre manière, pourrions-nous trouver un métabolite qui fournissait le même effet fonctionnel que le zafirlukast, mais sans les effets secondaires ?”

Siuzdak et son équipe ont conçu un nouvel ensemble d’expériences, connu sous le nom de dépistage de la métabolomique de l’activité initiée par un médicament (DIAM), pour aider à répondre à la question de Johnson. DIAM utilise des technologies telles que la chromatographie liquide (un outil qui sépare les composants d’un mélange) et la spectrométrie de masse (une technique analytique qui sépare les particules en fonction de leur poids et de leur charge) pour regrouper des milliers de molécules et identifier des métabolites spécifiques. Dans ce cas, les chercheurs cherchaient dans le tissu adipeux des métabolites pouvant conduire à la production de cellules adipocytaires brunes.

Après avoir réduit 30 000 caractéristiques métaboliques à seulement 17 métabolites, ils ont découvert la myristoylglycine, un métabolite endogène qui a provoqué la création d’adipocytes bruns, sans nuire à la cellule. Parmi les milliers de caractéristiques métaboliques mesurées dans l’analyse, seule la myristoylglycine présentait cette caractéristique particulière, même parmi des métabolites presque structurellement identiques.

“L’identification de la myristoylglycine parmi des milliers d’autres molécules témoigne de la puissance de l’approche de Siuzdak et de ces technologies”, ajoute Johnson. “Nos résultats illustrent ce qui se passe lorsqu’une équipe de chimie analytique et un groupe de découverte de médicaments collaborent étroitement.”

En plus de Siuzdak et Johnson, les auteurs de l’étude, “Drug-Initiated Activity Metabolomics Identifies Myristoylglycine as a Potent Endogenous Metabolite for Human Brown Fat Differentiation” incluent Carolos Guijas, J. Rafael Montenegro-Burke, Xavier Domingo-Almenara, Bernard P. Kok et Enrique Saez de Scripps Research ;et Andrew To, Zaida Alipio-Gloria et Nicole H. Alvarez de Calibr.

Cette recherche a été partiellement financée par les National Institutes of Health et le NIH Cloud Credits Model Pilot.