Une nouvelle biotechnologie combine des thérapies ciblées et immunitaires pour tuer les cellules cancéreuses résistantes aux traitements


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  • Les thérapies ciblées se fixent spécifiquement sur les protéines cancérigènes et les entravent, mais les cellules cancéreuses peuvent évoluer rapidement pour contrecarrer leur action. Une deuxième classe de médicaments, les immunothérapies, exploite le système immunitaire pour attaquer les cellules cancéreuses, mais ces agents ne peuvent souvent pas « voir » les changements pathogènes qui se produisent à l’intérieur des cellules cancéreuses, qui semblent normales de l’extérieur.

    Maintenant, une nouvelle étude menée par des chercheurs du Perlmutter Cancer Center de NYU Langone Health décrit une stratégie pour surmonter ces limitations basée sur plusieurs idées. Premièrement, l’équipe de recherche a reconnu que certains médicaments ciblés appelés « inhibiteurs covalents » forment des liens stables avec les protéines liées à la maladie qu’ils ciblent à l’intérieur des cellules cancéreuses. Ils savaient également que les protéines une fois à l’intérieur des cellules sont naturellement décomposées et présentées sous forme de petits morceaux (peptides) à la surface des cellules par les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (MHC). Une fois liés au CMH, les peptides sont reconnus comme étrangers par le système de « surveillance » immunitaire s’ils sont suffisamment différents des protéines naturelles de l’organisme.

    Bien que les cellules tumorales développent généralement des moyens d’échapper à la surveillance immunitaire, les auteurs de l’étude ont estimé qu’une cible peptidique liée au cancer étroitement liée à son inhibiteur covalent pourrait agir comme un « drapeau » affiché par le CMH qui pourrait être reconnu par des protéines immunitaires appelées anticorps. L’équipe a ensuite conçu ces anticorps et les a associés à un autre anticorps connu pour « recruter » les lymphocytes T, les « cellules tueuses » du système immunitaire, pour former des anticorps « bispécifiques » qui détruisent les cellules tumorales.

    « Même lorsque les changements génétiques et autres entravent les thérapies ciblées, ils s’attachent souvent encore à leurs protéines cibles dans les cellules cancéreuses, et cet attachement peut être utilisé pour étiqueter ces cellules pour une attaque par immunothérapie », explique l’auteur co-correspondant de l’étude Shohei Koide, PhD, professeur au Département de biochimie et de pharmacologie moléculaire et membre du Perlmutter Cancer Center à NYU Langone. « De plus, notre système, conceptuellement, a le potentiel d’augmenter l’efficacité de tout médicament anticancéreux lorsqu’il est attaché à la cible liée à la maladie du médicament où la combinaison peut être affichée par les CMH. »

    Publié en ligne le 17 octobre dans Découverte du cancer, un journal de l’Association américaine pour la recherche sur le cancer, la nouvelle étude a testé l’approche des chercheurs sur deux médicaments ciblés approuvés par la FDA, le sotorasib et l’osimertinib. Récemment approuvé sur la base d’une étude co-dirigée par des chercheurs de NYU Langone, le sotorasib agit en se liant à une forme altérée de la protéine KRAS appelée p.G12C, dans laquelle un élément constitutif de la glycine a été remplacé par erreur par une cystéine dans sa structure. Ce changement fait que le commutateur de la protéine KRAS devient « bloqué en mode marche » et signale une croissance anormale. Le sotarasib bloque efficacement ce signal activé pour démarrer, mais les cellules cancéreuses deviennent rapidement résistantes.

    Dans des expériences avec des cellules cancéreuses mutantes KRAS cultivées dans une boîte (cultures cellulaires), l’équipe HapImmuneMT les anticorps ont reconnu, recruté des cellules T et conduit à la destruction de cellules cancéreuses du poumon résistantes au traitement, dans lesquelles le sotorasib s’est attaché à sa cible, KRAS p.G12C, et a été affiché par les CMH. L’équipe a également développé des anticorps bispécifiques qui se lient à un peptide « marqué » avec l’osimertinib, un médicament qui cible une forme altérée du récepteur du facteur de croissance épithélial observé dans d’autres cancers du poumon, ainsi que des prototypes qui « voyaient » le médicament ibrutinib lorsqu’il était lié. à sa cible, BTK, montrant le « large potentiel » de la technologie, selon les chercheurs.

    Affichage de l’exploitation

    L’étude tournait autour du processus par lequel les protéines à l’intérieur des cellules humaines sont décomposées et remplacées dans le cadre du cycle de vie normal. Parallèlement à ce chiffre d’affaires fonctionne un système d’inspection, dans lequel des fragments de protéines sont livrés à la surface d’une cellule. Les cellules T inspectent ces complexes affichés et peuvent remarquer, par exemple, lorsqu’une cellule affiche des protéines virales, un signe que la cellule est infectée par un virus. Les lymphocytes T dirigent ensuite la destruction des cellules infectées par le virus.

    Le système immunitaire peut dans certains cas également reconnaître les cellules présentant des modifications cancéreuses en cours à l’intérieur par les protéines qu’elles affichent à leur surface. Cependant, comme les protéines cancérigènes proviennent de protéines normales, les différences entre les fragments cancéreux et normaux étant souvent infimes, le système a du mal à les distinguer. Même lorsque les patients développent des lymphocytes T capables de voir ces petites différences, les tumeurs réagissent avec des mécanismes conçus pour « épuiser » les cellules anti-tumorales. En cherchant à contrer ces mécanismes, la réalisation centrale de l’équipe était que, parmi les protéines présentées par les CMH, il y avait des fragments transportant des médicaments absorbés par les cellules, qui pourraient être ciblés par des anticorps.

    L’étude actuelle a également révélé que la plateforme de l’équipe était efficace contre les cellules mutantes KRAS p.G12C avec différents types de CMH, également appelés supertypes d’antigène leucocytaire humain (HLA). Habituellement, il existe un appariement strict entre les types MHC/HLA et les anticorps construits pour interagir avec certaines cellules T, ce qui pourrait potentiellement limiter le nombre de patients pouvant être traités par cette approche. La nouvelle étude a montré que les anticorps de l’équipe reconnaissent plusieurs types de CMH/HLA, et donc, en principe, pourraient être déployés chez 40 à 50 % de la population de patients américains atteints de tumeurs porteuses de KRAS p.G12C.

    « Nos résultats montrent en outre que les anticorps se fixent aux molécules de médicament uniquement lorsqu’ils sont présentés par des CMH sur des cellules, et pourraient donc être utilisés en combinaison avec un médicament », déclare l’auteur co-correspondant de l’étude Benjamin G. Neel, MD, PhD, directeur de NYU Centre de cancérologie de Perlmutter de Langone Health. « Lorsqu’il est utilisé en combinaison avec de tels anticorps, un médicament donné n’aurait besoin que de signaler les cellules cancéreuses, pas de les inhiber complètement. Cela crée la possibilité d’utiliser des médicaments à des doses plus faibles, potentiellement, pour réduire la toxicité parfois observée avec les inhibiteurs covalents. »

    À l’avenir, l’équipe de recherche prévoit d’étudier sa plate-forme dans des modèles animaux vivants et d’utiliser davantage de paires de médicaments et les fragments de protéines liés à la maladie qu’ils ciblent.

    Avec Koide et Neel, l’étude a été dirigée par les premiers auteurs Takamitsu Hattori et Lorenzo Maso du Perlmutter Cancer Center, ainsi que par Kiyomi Araki, Akiko Koide, James Hayman, Padma Akkapeddi et Injin Bang. Le travail a été soutenu par les subventions R21 CA246457, R21 CA267362, R01 CA248896 des National Institutes of Health, ainsi que par la subvention P30CA016087 de Perlmutter Cancer Center Support.

    Hattori, Maso, S. Koide, A. Koide et Neel sont répertoriés comme inventeurs des brevets en instance liés à l’étude. NYU a conclu un accord de recherche et d’option avec ATP Research and Development pour développer ces inventions et potentiellement pour former une start-up, avec Neel et S. Koide comme co-fondateurs, pour les licencier et les commercialiser. Neel détient une participation dans Northern Biologics, LTD, Navire Pharma ; et Lighthorse Therapeutics, et détient des actions et reçoit des honoraires de conseil d’Arvinas, Inc., de Recursion Pharma et du groupe GLG. Il reçoit également des fonds de recherche de Repare Therapeutics. S.Koide est co-fondateur et détient une participation dans Revalia Bio ; et reçoit des fonds de recherche de Puretech Health, Argenx BVBA et Black Diamond Therapeutics. Ces relations sont gérées conformément aux politiques de NYU Langone.

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