Un médicament augmenté élimine les cellules cancéreuses sans causer de toxicité

Un rapport de leurs expériences est publié le 16 novembre dans Les avancées scientifiques.

“Notre objectif était de modifier un ancien médicament anticancéreux qui avait montré une efficacité robuste mais qui était trop toxique, en particulier pour l’intestin, pour être développé en clinique. Pour ce faire, nous avons utilisé une approche de promédicament. Ce qui est unique dans notre approche, c’est que nous avons utilisé une nouvelle conception chimique pour créer un promédicament qui était simultanément bio-activé dans les cellules cancéreuses mais bio-inactivé dans les tissus sains comme l’intestin. Ce ciblage préférentiel de la charge utile sur les cellules cancéreuses permet désormais de réévaluer en toute sécurité cette classe efficace de médicaments chez l’homme », déclare l’auteur de l’étude Barbara Slusher, Ph.D., MAS, directrice du Johns Hopkins Drug Discovery Program et professeur de neurologie. , pharmacologie et sciences moléculaires, psychiatrie, neurosciences, médecine et oncologie à la Johns Hopkins University School of Medicine.

Le promédicament nouvellement modifié tire parti d’une propriété commune des cellules cancéreuses : un appétit vorace pour un acide aminé appelé glutamine, qui est un élément essentiel pour les protéines, les lipides et les nucléotides, ainsi que pour la formation d’énergie. Les cellules cancéreuses à croissance rapide utilisent une énorme quantité de glutamine, un phénomène appelé “dépendance à la glutamine”, mais d’autres cellules saines à renouvellement rapide, comme celles qui tapissent l’intestin, dépendent également de la glutamine.

Le co-auteur Rana Rais, Ph.D., professeur agrégé de neurologie et de pharmacologie, déclare : « Le DRP-104 est un promédicament ciblant les tumeurs du médicament mimétique de la glutamine appelé DON (6-Diazo-5-Oxo-L-norleucine ), qui inhibe plusieurs enzymes utilisant la glutamine dans les cellules cancéreuses. De nombreuses études antérieures sur le DON ont montré qu’il était très efficace chez les humains et les souris, mais son développement a été stoppé en raison de sa toxicité pour les tissus normaux, en particulier l’intestin.

Le développement de cette classe prometteuse de médicaments n’a pas repris jusqu’à ce que Slusher, Rais et son équipe décident d’apporter des modifications chimiques au DON.

“Nous avons ajouté des groupes chimiques, appelés promoieties, au DON qui l’ont rendu inactif dans le corps jusqu’à ce qu’il atteigne la tumeur, où les promoieties ont été coupées par des enzymes qui sont abondantes dans la tumeur mais pas dans l’intestin”, explique Slusher, qui est membre du Johns Hopkins Kimmel Cancer Center et de son Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy. “Cette conception spécifique de promédicament a permis au DON de cibler sa destination (tumeur) et d’avoir moins d’impact sur les cellules saines ailleurs.”

Pour la nouvelle étude, les chercheurs ont donné le médicament DON original et le médicament DRP-104 gonflé à des souris implantées avec des tumeurs. Chez les souris ayant reçu du DRP-104, les chercheurs ont trouvé 11 fois plus de médicament actif dans la tumeur que dans le tractus gastro-intestinal (intestin). Les deux médicaments ont complètement anéanti la tumeur, mais le DON a causé plus de toxicité intestinale chez les souris que le DRP-104.

Slusher et les co-auteurs de l’étude Rana Rais, Pavel Majer et Jonathan Powell ont cofondé une société de biotechnologie, Dracen Pharmaceuticals Inc, qui a autorisé ce nouveau promédicament pour le développement clinique. Le DRP-104 est en phase I/II d’essais cliniques sur des sites à travers les États-Unis, y compris le Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, pour les personnes atteintes de tumeurs solides à un stade avancé. Slusher dit que son laboratoire Johns Hopkins Drug Discovery recherche également activement d’autres médicaments qui ont échoué aux essais cliniques en raison de problèmes de toxicité. Ils espèrent appliquer cette même conception de promédicament à des médicaments pour d’autres conditions.

Cette recherche a été financée par le National Cancer Institute des National Institutes of Health et le National Institute of Neurological Disorders and Stroke R01CA193895, R01CA229451, R01NS103927, R01CA226765, Bloomberg Kimmel for Cancer Immunotherapy at Johns Hopkins and CureSearch for Children’s Cancer.

Les autres auteurs Johns Hopkins de l’étude incluent Kathryn Lemberg, Lukáš Tenora, Matthew Arwood, Arindom Pal, Jesse Alt, Ying Wu, Jenny Lam, Joanna Marie Aguilar, Liang Zhao, Diane Peters, Carolyn Tallon, Rajeev Pandey, Ajit Thomas, Ranjeet Dash, Tanguy Seiwert, Robert Leone et Jonathan Powell. Pavel Majer est de l’Académie des sciences de la République tchèque.

Slusher, Rais, Tenora, Majer, Alt et Powell sont les inventeurs des brevets de l’Université Johns Hopkins couvrant de nouveaux promédicaments antagonistes de la glutamine décrits dans cette recherche. Ces brevets ont été concédés sous licence à Dracen Pharmaceuticals Inc. Slusher, Rais, Majer et Powell sont les fondateurs et détiennent des parts de Dracen Pharmaceuticals Inc. Slusher est également consultant scientifique pour Dracen. En vertu d’un accord de licence entre Dracen Pharmaceuticals, Inc. et l’Université Johns Hopkins, l’Université a droit à des distributions de redevances liées à la technologie citée dans l’étude et référencée dans cette histoire.

Cet arrangement a été examiné et approuvé par l’Université Johns Hopkins conformément à ses politiques sur les conflits d’intérêts.