Des expériences uniques impliquant des « mini-organes », la recherche animale, des dons d’organes humains, des volontaires et des patients


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  • Les scientifiques de Cambridge ont identifié un médicament hors brevet qui peut être réutilisé pour prévenir le COVID-19 – et peut être capable de protéger contre de futures variantes du virus – dans le cadre de recherches impliquant un mélange unique de «mini-organes», d’organes donneurs, les études animales et les patients.

    La recherche, publiée aujourd’hui dans La nature, ont montré qu’un médicament existant utilisé pour traiter un type de maladie du foie est capable de « verrouiller » la porte par laquelle le SRAS-CoV-2 pénètre dans nos cellules, un récepteur à la surface des cellules appelé ACE2. Parce que ce médicament cible les cellules hôtes et non le virus, il devrait protéger contre les futures nouvelles variantes du virus ainsi que d’autres coronavirus qui pourraient émerger.

    Si cela est confirmé dans des essais cliniques plus importants, cela pourrait fournir un médicament essentiel pour protéger les personnes pour lesquelles les vaccins sont inefficaces ou inaccessibles ainsi que les personnes à risque accru d’infection.

    Le Dr Fotios Sampaziotis, du Wellcome-MRC Cambridge Stem Cell Institute de l’Université de Cambridge et de l’hôpital Addenbrooke, a dirigé la recherche en collaboration avec le professeur Ludovic Vallier du Berlin Institute of Health at Charité.

    Le Dr Sampaziotis a déclaré: « Les vaccins nous protègent en renforçant notre système immunitaire afin qu’il puisse reconnaître le virus et l’éliminer, ou au moins l’affaiblir. Mais les vaccins ne fonctionnent pas pour tout le monde – par exemple les patients dont le système immunitaire est affaibli – et tout le monde n’y a pas accès.En outre, le virus peut muter en de nouvelles variantes résistantes aux vaccins.

    « Nous sommes intéressés à trouver d’autres moyens de nous protéger contre l’infection par le SRAS-CoV-2 qui ne dépendent pas du système immunitaire et pourraient compléter la vaccination. Nous avons découvert un moyen de fermer la porte au virus, en l’empêchant de se propager. dans nos cellules en premier lieu et nous protégeant des infections. »

    Des mini-organes et des animaux…

    Le Dr Sampaziotis travaillait auparavant avec des organoïdes – les «mini-voies biliaires» – pour étudier les maladies des voies biliaires. Les organoïdes sont des amas de cellules qui peuvent croître et proliférer en culture, prenant une structure 3D qui a les mêmes fonctions que la partie de l’organe étudiée.

    En les utilisant, les chercheurs ont découvert – plutôt par hasard – qu’une molécule connue sous le nom de FXR, qui est présente en grande quantité dans ces organoïdes des voies biliaires, régule directement la «porte» virale ACE2, l’ouvrant et la fermant efficacement. Ils ont ensuite montré que l’acide ursodésoxycholique (UDCA), un médicament hors brevet utilisé pour traiter une forme de maladie du foie connue sous le nom de cholangite biliaire primitive, « refuse » le FXR et ferme la porte de l’ACE2.

    Dans cette nouvelle étude, son équipe a montré qu’elle pouvait utiliser la même approche pour fermer la porte de l’ACE2 dans les « mini-poumons » et les « mini-intestins » – représentant les deux principales cibles du SRAS-CoV-2 – et prévenir les infections virales. infection.

    L’étape suivante consistait à montrer que le médicament pouvait prévenir l’infection non seulement dans les cellules cultivées en laboratoire, mais également dans les organismes vivants. Pour cela, ils se sont associés au professeur Andrew Owen de l’Université de Liverpool pour montrer que le médicament empêchait l’infection chez les hamsters exposés au virus, qui sont utilisés comme modèle « d’étalon-or » pour les tests précliniques de médicaments contre le SRAS. CoV-2. Fait important, les hamsters traités avec l’UDCA étaient protégés de la variante delta du virus, qui était nouvelle à l’époque et était partiellement résistante aux vaccins existants.

    Le professeur Owen a déclaré: « Bien que nous aurons besoin d’essais randomisés correctement contrôlés pour confirmer ces résultats, les données fournissent des preuves convaincantes que l’UDCA pourrait fonctionner comme un médicament pour protéger contre le COVID-19 et compléter les programmes de vaccination, en particulier dans les groupes de population vulnérables. Comme il cible directement le récepteur ACE2, nous espérons qu’il sera plus résistant aux changements résultant de l’évolution du pic SARS-CoV-2, qui entraînent l’émergence rapide de nouvelles variantes.

    … aux organes humains…

    Ensuite, les chercheurs ont travaillé avec le professeur Andrew Fisher de l’Université de Newcastle et le professeur Chris Watson de l’hôpital d’Addenbrooke pour voir si leurs découvertes chez les hamsters étaient vraies dans les poumons humains exposés au virus.

    L’équipe a prélevé une paire de poumons donnés non adaptés à la transplantation, les faisant respirer à l’extérieur du corps avec un ventilateur et utilisant une pompe pour faire circuler un liquide semblable à du sang à travers eux afin de maintenir le fonctionnement des organes pendant qu’ils pouvaient être étudiés. Un poumon a reçu le médicament, mais les deux ont été exposés au SRAS-CoV-2. Effectivement, le poumon qui a reçu le médicament n’a pas été infecté, contrairement à l’autre poumon.

    Le professeur Fisher a déclaré: « Il s’agit de l’une des premières études à tester l’effet d’un médicament dans un organe humain entier pendant qu’il est perfusé. Cela pourrait s’avérer important pour la transplantation d’organes – étant donné les risques de transmission du COVID-19 par les organes transplantés , cela pourrait ouvrir la possibilité de traiter les organes avec des médicaments pour éliminer le virus avant la transplantation. »

    … aux personnes

    Passant à côté de volontaires humains, l’équipe de Cambridge a collaboré avec le professeur Ansgar Lohse du centre médical universitaire de Hambourg-Eppendorf en Allemagne.

    Le professeur Lohse a expliqué: « Nous avons recruté huit volontaires sains pour recevoir le médicament. Lorsque nous avons tamponné le nez de ces volontaires, nous avons trouvé des niveaux inférieurs d’ACE2, ce qui suggère que le virus aurait moins de possibilités de pénétrer et d’infecter leurs cellules nasales – le principale porte d’entrée du virus. »

    Bien qu’il n’ait pas été possible de mener un essai clinique à grande échelle, les chercheurs ont fait la meilleure chose suivante : examiner les données sur les résultats du COVID-19 de deux cohortes indépendantes de patients, en comparant les personnes qui prenaient déjà de l’UDCA pour leurs problèmes de foie. contre les patients ne recevant pas le médicament. Ils ont constaté que les patients recevant de l’UDCA étaient moins susceptibles de développer un COVID-19 sévère et d’être hospitalisés.

    Un médicament sûr et abordable à l’épreuve des variantes

    La première auteure et doctorante Teresa Brevini de l’Université de Cambridge a déclaré : « Cette étude unique nous a donné l’opportunité de faire de la science vraiment translationnelle, en utilisant une découverte de laboratoire pour répondre directement à un besoin clinique.

    « En utilisant presque toutes les approches à portée de main, nous avons montré qu’un médicament existant ferme la porte au virus et peut nous protéger du COVID-19. Surtout, parce que ce médicament agit sur nos cellules, il n’est pas affecté par les mutations du virus et devrait être efficace alors même que de nouvelles variantes apparaissent. »

    Le Dr Sampaziotis a déclaré que le médicament pourrait être un moyen abordable et efficace de protéger ceux pour qui le vaccin COVID-19 est inefficace ou inaccessible. « Nous utilisons l’UDCA en clinique depuis de nombreuses années, nous savons donc qu’il est sûr et très bien toléré, ce qui facilite son administration aux personnes présentant un risque élevé de COVID-19.

    « Cette tablette coûte peu, peut être produite en grande quantité rapidement et facilement stockée ou expédiée, ce qui facilite son déploiement rapide pendant les épidémies – en particulier contre les variantes résistantes aux vaccins, alors qu’elle pourrait être la seule ligne de protection en attendant de nouvelles vaccins à développer. Nous sommes optimistes que ce médicament pourrait devenir une arme importante dans notre lutte contre le COVID-19.

    La recherche a été largement financée par UK Research & Innovation, l’Association européenne pour l’étude du foie, le NIHR Cambridge Biomedical Research Center et Evelyn Trust.

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