Les scientifiques franchissent une nouvelle étape vers la création d’un meilleur analgésique

Cet ouvrage, publié en Cellulefournit un cadre structurel complet qui devrait aider les développeurs de médicaments à concevoir de manière rationnelle des médicaments plus sûrs pour soulager la douleur intense.

Ce travail a été dirigé par le laboratoire d’Eric Xu, PhD, au CAS Key Lab of Receptor Research en Chine, en collaboration avec le laboratoire de Bryan L. Roth, MD, PhD, à l’UNC School of Medicine, où l’étudiant diplômé Jeff DiBerto a dirigé les expériences pharmacologiques pour comprendre les mécanismes de signalisation des récepteurs.

Les médicaments opioïdes soulagent la douleur en imitant une fonction naturelle de soulagement de la douleur dans nos symptômes nerveux. Ce sont les meilleurs analgésiques les plus puissants que nous ayons. Malheureusement, ils s’accompagnent d’effets secondaires, certains graves tels que l’engourdissement, la dépendance et la dépression respiratoire, entraînant des décès par surdose.

Les scientifiques essaient depuis de nombreuses années de surmonter le problème des effets secondaires de diverses manières, toutes impliquant un ou plusieurs des quatre récepteurs opioïdes en vain. Une voie que les scientifiques continuent d’explorer est la création de peptides ou de médicaments à petites molécules inspirés des peptides.

Les peptides sont de courtes chaînes d’acides aminés ; considérez-les comme des protéines courtes. Certains peptides naturels ou endogènes se lient aux récepteurs opioïdes à la surface des cellules pour créer un effet analgésique, également connu sous le nom de soulagement de la douleur. Considérez un analgésique comme un anesthésique, sauf que les analgésiques ne « désactivent » pas les nerfs pour engourdir le corps ou altérer la conscience. Ainsi, l’idée est de créer un médicament peptidique qui a un fort effet analgésique, sans engourdir les nerfs ni altérer la conscience ni causer de problèmes digestifs, respiratoires ou de dépendance.

“Le problème dans le domaine est que nous manquons de compréhension moléculaire de l’interaction entre les peptides opioïdes et leurs récepteurs”, a déclaré Roth, co-auteur principal et professeur émérite Michael Hooker de pharmacologie. “Nous avons eu besoin de cette compréhension pour essayer de concevoir de manière rationnelle des peptides puissants et sûrs ou des médicaments inspirés des peptides.”

En utilisant la microscopie électronique cryogénique, ou cryoEM, et une batterie d’expériences biomécaniques dans les cellules, les laboratoires Xu et Roth ont systématiquement résolu les structures détaillées des peptides endogènes liés aux quatre récepteurs opioïdes. Ces structures ont révélé des détails et des informations sur la manière dont des peptides opioïdes naturels spécifiques reconnaissent et activent sélectivement les récepteurs opioïdes. Les chercheurs ont également utilisé des peptides exogènes, ou des composés de type médicamenteux, dans certaines de leurs expériences pour savoir comment ils activent les récepteurs.

Les structures cryoEM des récepteurs liés aux agonistes en complexe avec leurs effecteurs de protéine G (appelés leur «état actif») représentent à quoi ressemblent ces récepteurs lorsqu’ils signalent dans les cellules, donnant une vue détaillée des interactions peptide-récepteur. Le laboratoire Roth a utilisé les structures résolues par le laboratoire Xu pour guider la conception de récepteurs mutants, puis a testé ces récepteurs dans des tests biochimiques dans des cellules pour déterminer comment ils modifient la signalisation des récepteurs. La compréhension de ces interactions peut ensuite être utilisée pour concevoir des médicaments sélectifs pour les sous-types de récepteurs opioïdes, ainsi que pour produire certains résultats de signalisation qui peuvent être plus bénéfiques que ceux des opioïdes conventionnels.

“Cette collaboration a révélé des mécanismes conservés ou partagés d’activation et de reconnaissance des quatre récepteurs opioïdes, ainsi que des différences dans la reconnaissance des peptides qui peuvent être exploitées pour créer des médicaments sélectifs de sous-types”, a déclaré DiBerto, premier auteur et candidat au doctorat dans le Roth laboratoire. “Nous fournissons plus d’informations nécessaires pour continuer à faire avancer le domaine, pour répondre aux questions scientifiques fondamentales auxquelles nous n’avions pas pu répondre auparavant.”

Des recherches antérieures ont montré la structure des récepteurs opioïdes dans leurs états inactifs ou actifs, les structures à l’état actif n’existant que pour le sous-type de récepteur mu-opioïde, la cible principale de médicaments comme le fentanyl et la morphine. Dans le Cellule article, les auteurs montrent des récepteurs liés aux agonistes en complexe avec leurs effecteurs de protéine G, rendus possibles grâce à la technologie cryoEM qui n’existait pas lorsque les médicaments actuellement utilisés étaient en cours de développement.

Des médicaments tels que l’oxycontin, l’oxycodone et la morphine provoquent divers effets à l’intérieur des cellules et tout au long du symptôme nerveux, y compris le soulagement de la douleur. Mais ils ont également des effets sur les systèmes digestif et respiratoire et interagissent avec les cellules pour entraîner une dépendance. Le fentanyl, quant à lui, est un autre analgésique puissant, mais il se lie aux récepteurs opioïdes de manière à provoquer des effets secondaires graves, notamment l’arrêt du système respiratoire.

L’idée maîtresse de ces recherches menées par Xu et Roth est de se concentrer sur les raisons mécanistes de la puissance du soulagement de la douleur sans déclencher les mécanismes cellulaires qui entraînent des effets secondaires graves et un surdosage.

“Nous essayons de créer un meilleur type d’opioïde”, déclare Roth, “nous n’y arriverons jamais sans ce genre d’informations moléculaires de base, dans lesquelles nous pouvons voir pourquoi la douleur est soulagée et pourquoi des effets secondaires se produisent.”

Les co-premiers auteurs de l’article sur les cellules sont Yue Wang et Youwen Zhuang du CAS Key Laboratory of Receptor Research et du State Key Laboratory of Drug Research à l’Institut de Shanghai des matières médicales de l’Académie chinoise des sciences. Les autres auteurs sont Edward Zhou et Karsten Melcher du Van Andel Research Institute de Grand Rapids, MI, Gavin Schmitz et Manish Jain de l’UNC School of Medicine, et Qingning Yuan, Weiyi Liu et Yi Jiant du CAS Key Laboratory.