Un nouveau médicament pourrait potentiellement remplacer la norme actuelle pour le traitement du cancer du cerveau en sensibilisant les cellules cancéreuses à la radiothérapie


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  • Le glioblastome (GBM) est une tumeur cérébrale de grade IV de l’OMS avec un pronostic sombre. Bien que la radiochimiothérapie post-chirurgicale associée au témozolomide soit la ligne de traitement standard, les cellules GBM survivant à la radiothérapie contribuent à la progression et à la récidive de la tumeur de manière encore plus agressive. Les chercheurs ont maintenant dévoilé le mécanisme de la radiorésistance dans les cellules GBM, identifiant des cibles thérapeutiques pour surmonter la radiorésistance. De plus, l’équipe a découvert un médicament clinique qui sensibilise les cellules GBM à la radiothérapie et pourrait remplacer le témozolomide.

    La radiothérapie post-chirurgicale et le témozolomide, un médicament chimiothérapeutique, ciblant la division post-cellulaire sont la norme actuelle de soins pour le glioblastome (GBM) – la tumeur primaire la plus répandue et la plus mortelle du système nerveux central. Forme agressive de tumeur cérébrale, le GBM est très résistant aux thérapies actuelles avec une mortalité élevée et des récidives fréquentes. De plus, les cellules GBM sont hautement radiorésistantes et contribuent à la progression et à la récidive de la tumeur de manière encore plus agressive lorsqu’elles survivent à la radiothérapie. Ainsi, il est urgent de revoir la stratégie de traitement standard et de développer une nouvelle thérapie pour surmonter la radiorésistance des cellules GBM.

    À cette fin, une équipe de chercheurs coréens et américains dirigée par le professeur BuHyun Youn de l’Université nationale de Pusan ​​en Corée a maintenant dévoilé un mécanisme plausible sous-jacent à la radiorésistance des cellules GBM qui consiste à réguler un état stable interne de lipides dans les cellules, connu sous le nom de « homéostasie lipidique ». « En termes simples, les cellules GBM radiorésistantes préfèrent s’approvisionner en acides gras au lieu de les utiliser comme source d’énergie afin de réduire les espèces réactives mitochondriales de l’oxygène qui peuvent endommager leur ADN, leur ARN et leurs protéines, et, à leur tour, la mort cellulaire. « , explique le professeur Youn.

    Dans leur étude publiée dans Cellule Rapports Médecine, les chercheurs ont dérivé des cellules souches GBM de patients et ont établi des cellules radiorésistantes à des fins d’investigation. Ils ont montré que la diacylglycérol kinase B (DGKB), un régulateur du niveau intracellulaire de diacylglycérol (DAG), était significativement supprimée dans les cellules GBM radiorésistantes. Ceci, à son tour, a augmenté l’accumulation de DAG et diminué l’oxydation des acides gras, réduisant la lipotoxicité mitochondriale (accumulation de lipides nocifs dans les tissus non adipeux) dans les cellules GBM et contribuant à leur radiorésistance. De plus, l’équipe a montré que les rayonnements ionisants induisaient une augmentation du niveau de diacylglycérol acyltransférase 1 (DGAT1), une enzyme qui catalyse la formation de triglycérides à partir du DAG.

    Forts de cette compréhension, les chercheurs ont en outre démontré que l’inhibition génétique de DGAT1 supprime la radiorésistance. De plus, ils ont découvert que la cladribine, un médicament clinique, active la DGKB et inhibe la DGAT1. Cette action a sensibilisé les cellules GBM à la radiothérapie à la fois in vitro et in vivo (dans les modèles de souris).

    « Nos recherches ont révélé que la cladribine est un radiosensibilisateur pour le traitement du GBM par réorientation des médicaments, qui peut offrir de multiples avantages », déclare le professeur Youn. « En tant que médicament oral approuvé par la FDA, les effets secondaires de la cladribine sont tout à fait gérables et sa pharmacocinétique a été bien évaluée. De plus, la période d’essai clinique sera considérablement plus courte que celle requise pour le développement de nouveaux médicaments. À cet égard, la cladribine pourrait devenir un futur traitement standard pour le GBM. »

    Pris ensemble, cette étude démontre que DGKB et DGAT1 sont des cibles thérapeutiques potentielles pour surmonter la radiorésistance GBM. De plus, des médicaments comme la cladribine pourraient potentiellement remplacer les options de traitement existantes par une nouvelle stratégie plus efficace.

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