Les scientifiques pourraient accélérer le développement de nouveaux médicaments à base d’anticorps

Dans l’étude, publiée le 28 janvier 2023 dans Communication Nature, les chercheurs ont utilisé cette approche pour identifier un nouvel anticorps qui se lie à une cible majeure du cancer 17 fois plus étroitement qu’un anticorps existant. Les auteurs affirment que le pipeline pourrait accélérer la découverte de nouveaux médicaments contre le cancer et d’autres maladies telles que le COVID-19 et la polyarthrite rhumatoïde.

Pour être un médicament efficace, un anticorps doit se lier étroitement à sa cible. Pour trouver de tels anticorps, les chercheurs commencent généralement avec une séquence d’acides aminés d’anticorps connue et utilisent des cellules bactériennes ou de levure pour produire une série de nouveaux anticorps avec des variations de cette séquence. Ces mutants sont ensuite évalués pour leur capacité à se lier à l’antigène cible. Le sous-ensemble d’anticorps qui fonctionnent le mieux est ensuite soumis à une autre série de mutations et d’évaluations, et ce cycle se répète jusqu’à ce qu’un ensemble de finalistes étroitement liés émerge.

Malgré ce processus long et coûteux, de nombreux anticorps résultants ne sont toujours pas efficaces dans les essais cliniques. Dans la nouvelle étude, les scientifiques de l’UC San Diego ont conçu un algorithme d’apprentissage automatique de pointe pour accélérer et rationaliser ces efforts.

L’approche commence de la même manière, les chercheurs générant une bibliothèque initiale d’environ un demi-million de séquences d’anticorps possibles et les criblant pour leur affinité avec une cible protéique spécifique. Mais au lieu de répéter ce processus encore et encore, ils alimentent l’ensemble de données dans un réseau neuronal bayésien qui peut analyser les informations et les utiliser pour prédire l’affinité de liaison d’autres séquences.

“Avec nos outils d’apprentissage automatique, ces cycles ultérieurs de mutation et de sélection de séquences peuvent être effectués rapidement et efficacement sur un ordinateur plutôt qu’en laboratoire”, a déclaré l’auteur principal Wei Wang, PhD, professeur de médecine cellulaire et moléculaire à l’UC San Diego. Ecole de Médecine.

Un avantage particulier de leur modèle d’IA est sa capacité à rendre compte de la certitude de chaque prédiction. “Contrairement à de nombreuses méthodes d’IA, notre modèle peut en fait nous dire à quel point il est confiant dans chacune de ses prédictions, ce qui nous aide à classer les anticorps et à décider lesquels prioriser dans le développement de médicaments”, a déclaré Wang.

Pour valider le pipeline, les scientifiques du projet et co-premiers auteurs de l’étude Jonathan Parkinson, PhD, et Ryan Hard, PhD, ont entrepris de concevoir un anticorps contre le ligand de mort programmée 1 (PD-L1), une protéine fortement exprimée dans le cancer et la cible de plusieurs médicaments anticancéreux disponibles dans le commerce. En utilisant cette approche, ils ont identifié un nouvel anticorps qui se lie à PD-L1 17 fois mieux que l’atezolizumab (nom de marque Tecentriq), l’anticorps de type sauvage approuvé pour une utilisation clinique par la Food and Drug Administration des États-Unis.

Les chercheurs utilisent maintenant cette approche pour identifier des anticorps prometteurs contre d’autres antigènes, tels que le SRAS-CoV-2. Ils développent également des modèles d’IA supplémentaires qui analysent les séquences d’acides aminés pour d’autres propriétés d’anticorps importantes pour le succès des essais cliniques, telles que la stabilité, la solubilité et la sélectivité.

« En combinant ces outils d’IA, les scientifiques pourraient être en mesure d’effectuer une part croissante de leurs efforts de découverte d’anticorps sur un ordinateur plutôt que sur le banc, ce qui pourrait conduire à un processus de découverte plus rapide et moins sujet aux échecs », a déclaré Wang. “Il y a tellement d’applications à ce pipeline, et ces découvertes ne sont vraiment que le début.”