Une nouvelle classe de médicaments pourrait prévenir les variantes résistantes du COVID-19, selon une étude

Dans leur étude récemment publiée, l’équipe a découvert un nouveau mécanisme par lequel le gène qui exprime l’enzyme de conversion de l’angiotensine-2 (ACE-2) – le récepteur cellulaire auquel le SRAS-CoV-2 se lie afin qu’il puisse entrer et infecter la cellule — est activé. Ils ont également découvert qu’une classe de médicaments oraux actuellement en cours d’essais cliniques sur l’homme peut bloquer cette voie et potentiellement être une thérapeutique pour toutes les variantes du SRAS-CoV-2, ainsi que pour tout nouveau virus de type SRAS émergent. L’équipe a publié ses découvertes dans Nature Genetics le 8 mars.

“En raison des variantes résistantes aux médicaments, nous n’avons plus qu’un seul médicament, Paxlovid, en ce qui concerne nos options orales”, déclare Craig Wilen, MD, PhD, professeur agrégé de médecine de laboratoire et d’immunobiologie, et membre de Yale Cancer Centre. « Le ciblage de ces complexes régulateurs maîtres complète les approches existantes et répond au besoin d’une nouvelle classe de médicaments qui peut être exploitée pour aider à combattre la résistance aux médicaments et les infections. Wilen et Cigall Kadoch, PhD, du Dana-Farber Cancer Institute, étaient co-auteurs principaux de l’étude.

Les chercheurs identifient les complexes mSWI/SNF et en tant que cibles antivirales potentielles

Dans une étude précédente publiée en 2021, l’équipe de Wilen à Yale a effectué un dépistage génétique pour identifier les facteurs de l’hôte essentiels à l’infection par le SRAS-CoV-2. L’un des principaux acteurs était le complexe de remodelage de la chromatine switch/saccharose non fermentescible (mSWI/SNF, également appelé BAF), un groupe de plus d’une douzaine de protéines très conservées qui permettent à certains gènes de s’activer.

“À ce moment-là, je n’en avais jamais entendu parler dans le cadre d’une infection virale, et nous ne pouvions pas comprendre pourquoi c’était important pour les coronavirus”, explique Wilen. Ainsi, le groupe s’est associé à des experts de ce complexe, le Kadoch Lab du Dana-Farber Cancer Institute et de la Harvard Medical School, pour découvrir comment le complexe protéique agit pour rendre les cellules sensibles à l’infection et si de nouveaux médicaments émergents contre ces complexes pourraient retarder infection virale.

Au moment où ils se sont lancés dans leur travail collaboratif, la Food and Drug Administration des États-Unis avait autorisé six traitements par anticorps monoclonaux pour une utilisation d’urgence, mais aucun de ces traitements ne fonctionne contre les nouvelles variantes d’Omicron. Cela laisse les cliniciens avec le remdesivir, qui ne peut être administré que par voie intraveineuse, limitant son utilisation ; le molnupiravir, un médicament oral qui fonctionne de la même manière que le remdesivir mais qui n’a qu’une efficacité de 30 % ; et Paxlovid, un antiviral oral qui agit en inhibant la protéase virale. Paxlovid, dit Wilen, est le pilier du traitement actuel.

“C’est un excellent médicament qui fonctionne bien, mais il y a eu une certaine résistance émergente aux médicaments”, dit-il. “Et actuellement, c’est le seul médicament de notre boîte à outils que nous pouvons donner sous forme orale.” La diminution des traitements efficaces met davantage en évidence le besoin critique d’une nouvelle classe de médicaments à ajouter à la boîte à outils, et idéalement, ceux qui sont moins sensibles aux mécanismes de résistance à action rapide.

Le blocage de mSWI/SNF protège les cellules contre le SARS-CoV-2

Tout d’abord, l’équipe a découvert que la perturbation des complexes mSWI/SNF empêchait l’entrée virale dans les cellules humaines. Parce que mSWI/SNF est connu pour réguler l’activation et la désactivation des gènes, ils ont alors émis l’hypothèse qu’il pourrait également jouer un rôle dans l’activation du récepteur ACE-2. Ensuite, ils ont découvert son mécanisme : mSWI/SNF se lie à une autre protéine appelée HNF1A, un facteur de transcription, qui le dirige vers le gène qui code pour ACE-2. Lors de la perturbation des complexes mSWI/SNF, la cellule ne pouvait plus produire d’ACE-2 et est devenue résistante à l’infection par tout virus utilisant ce récepteur. Cela inclut de nombreux coronavirus.

Des inhibiteurs à petites molécules qui ciblent mSWI/SNF ont déjà été développés par Foghorn Therapeutics, une société fondée par Kadoch, et sont en phase I d’essais cliniques en tant que thérapeutique pour plusieurs cancers. Wilen et Kadoch ont découvert que cette classe de médicaments était efficace contre plusieurs variantes du SRAS-CoV-2 – y compris une souche résistante au remdesivir isolée chez un patient de Yale – sans aucun effet indésirable sur la cellule. “C’est une preuve de principe qu’il peut s’agir d’un outil de première ou de deuxième intention très important pour lutter contre la résistance aux médicaments”, déclare Wilen.

“En outre, cela témoigne du large potentiel multi-maladies de modulation pharmacologique des complexes de remodelage de la chromatine”, déclare Kadoch. “Ces machines moléculaires se situent au sommet de la pyramide pour régir les programmes d’expression génique qui tournent mal dans de nombreuses maladies humaines différentes – nous ne sommes qu’à la pointe de l’iceberg pour identifier et explorer leur utilité.”

Wilen pense que les médicaments de ces essais cliniques peuvent potentiellement être réutilisés pour inhiber les coronavirus actuels et futurs. De plus, Wilen et Kadoch espèrent que les travaux pourront donner un aperçu des raisons pour lesquelles certaines personnes et certains types de cellules spécifiques peuvent être plus sensibles au coronavirus que d’autres. “Des travaux futurs sont nécessaires pour examiner la biologie sous-jacente de la raison pour laquelle certaines personnes sont asymptomatiques tandis que d’autres subissent une infection grave et la mort”, déclare Wilen.

Le COVID-19 ne sera pas la dernière épidémie virale grave. Le laboratoire de Wilen étudie les coronavirus circulant chez les chauves-souris sauvages, qui, selon lui, présentent le risque le plus élevé d’infecter les humains et de provoquer la prochaine pandémie. Beaucoup de ces virus utilisent ACE-2 comme récepteur, ce qui signifie que cette nouvelle étude pourrait détenir la clé pour ralentir ou arrêter la prochaine épidémie. “Nous allons avoir une autre pandémie, que ce soit dans quelques années ou dans une décennie. Et nous y sommes sous-préparés”, dit-il. “La meilleure façon de se préparer est d’avoir autant de vaccins et de médicaments que possible prêts à l’emploi afin que nous puissions combattre l’épidémie tôt avec une efficacité maximale.”