Une étude révèle une cause de résistance à un nouveau médicament chez les patients atteints de leucémie aiguë

L’un des articles présente les résultats d’un essai clinique dans lequel environ 40% des patients atteints de sous-types de leucémie aiguë ont eu une réponse complète – une disparition de tous les signes de cancer – au traitement par le médicament revumenib. L’autre article révèle un contre-mouvement moléculaire par lequel les cellules leucémiques viennent contourner le médicament et réaffirmer leur croissance.

Les articles soulignent la promesse de l’approche ciblée du traitement de la leucémie aiguë illustrée par le revumenib et le potentiel d’étendre ses avantages avec des médicaments qui déclenchent le mécanisme de résistance, selon les chercheurs.

“Les deux sous-types génétiques de leucémie aiguë impliqués dans cette recherche représentent environ 40 % de tous les cas de leucémie myéloïde aiguë (LMA) chez les enfants et les adultes”, déclare Scott Armstrong, MD, PhD, président du Dana-Farber/Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Center et co-auteur principal de l’article sur la résistance au revumenib. “Ils sont motivés par un réarrangement de la MLL1 gène ou une mutation dans le MNP1 gène. Les deux types dépendent d’une protéine appelée ménine pour soutenir leur croissance.”

Le premier du nouveau Nature studies rapporte un essai clinique de phase I/II du médicament revumenib, qui cible la ménine, chez 68 patients atteints de leucémie aiguë qui ne répondaient pas aux autres traitements. L’essai, surnommé l’étude AUGMENT-101, a révélé que sur 60 patients pouvant être évalués, 53% ont répondu au médicament et 30% ont eu une réponse complète.

“Pour les patients atteints de leucémie aiguë qui ont subi plusieurs traitements antérieurs, il s’agit d’un résultat très encourageant”, déclare Armstrong. “Cependant, après le deuxième cycle de traitement, certains patients ont développé une résistance au revumenib.”

Dans leur étude de suivi, Armstrong et ses associés ont cherché une source de cette résistance.

La ménine est un élément essentiel du mécanisme «épigénétique» de la cellule pour activer et désactiver l’activité des gènes. Il se lie à la chromatine – la tresse d’ADN et d’emballage protéique dans le noyau – et invoque de grands complexes protéiques pour le rejoindre. Les complexes resserrent ou desserrent les bobines d’ADN, modifiant le niveau d’activité des gènes à ce site. L’une des protéines clés de ces complexes est MLL1, le produit de la MLL1 gène.

“Revumenib contient une petite molécule qui inhibe l’interaction de la ménine et MLL1,” dit Armstrong. “L’essai AUGMENT montre qu’il peut produire des rémissions chez un pourcentage élevé de patients.”

Lorsqu’Armstrong et ses collègues ont analysé des échantillons de moelle osseuse de certains des patients devenus résistants au revumenib, ils ont découvert que beaucoup avaient développé des mutations dans MEN1, le gène qui donne naissance à la protéine ménine. La mutation conduit à une version déformée de la ménine qui ne se lie pas bien au revumenib mais s’attache plus fermement que jamais à MLL1. Alors que la ménine et MLL1 renouvellent leur interaction, la croissance des cellules leucémiques redémarre.

La découverte fournit “une preuve formelle chez les patients que la ménine elle-même est une cible valable pour la thérapie dans les deux sous-types génétiques de LAM”, raconte Armstrong.

En quelque sorte, le revumenib agit comme une sorte de sérum révélateur sur les cellules leucémiques : en mettant les cellules sous pression, il les incite à divulguer une de leurs stratégies de survie. “Le fait que la cellule ait eu tant de mal à muter MEN1 pour survivre est une indication forte que nous atteignons une cible sur laquelle la cellule s’appuie vraiment », déclare Armstrong.

La capacité du revumenib à stresser les cellules leucémiques au point où elles développent une mutation pour rester en vie témoigne de l’efficacité du médicament, poursuit-il. “C’est la première fois qu’un médicament ciblant un complexe protéique de liaison à la chromatine exerce une telle pression sur le cancer chez un patient humain.”

En suivant le développement des mutations dans MEN1 et d’autres gènes chez les patients atteints de leucémie aiguë, les médecins peuvent être en mesure d’identifier les patients à haut risque de rechute, raconte Armstrong. Ces patients pourraient alors bénéficier d’un traitement supplémentaire. La découverte de MEN1 mutation en tant que mécanisme de résistance suggère que de nouveaux médicaments ciblant spécifiquement la ménine ou d’autres protéines associées à la chromatine pourraient prévenir ou retarder la résistance au revumenib ou traiter les patients devenus résistants au médicament.

“Voir le travail du Dr Armstrong traduit avec élégance dans la clinique où les patients – y compris certains de Dana-Farber, qui ont eu des réactions dramatiques dans des situations difficiles – était très gratifiant personnellement et professionnellement”, a déclaré Richard Stone, MD, un co de Dana-Farber. -auteur des deux Nature études. “Nous sommes maintenant prêts à amplifier l’impact de ces résultats en menant des essais cliniques combinant revumenib avec une chimiothérapie standard ainsi qu’avec de nouveaux agents, également basés sur des travaux précliniques réalisés en grande partie par le Dr Armstrong.”