Les vieux neurones peuvent bloquer la neurogenèse chez la souris


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  • La destruction des cellules sénescentes dans la niche des cellules souches vieillissantes améliore la neurogenèse hippocampique et la fonction cognitive chez la souris, rapportent les chercheurs le 20 janvier dans la revue Rapports sur les cellules souches.

    « Nos résultats étayent davantage l’idée que la sénescence excessive est un facteur déterminant du vieillissement, et même la réduction tardive de ces cellules peut rajeunir et restaurer la fonction de la niche des cellules souches », déclare l’auteur principal David Kaplan de The Hospital for Enfants malades (SickKids) à Toronto, Canada. « De plus, ils identifient les cellules souches comme une cible cellulaire clé, expliquant potentiellement les effets généralisés des cellules sénescentes sur le déclin des tissus. »

    Les cellules sénescentes, définitivement arrêtées à cause du stress chronique, sont en partie responsables du déclin tissulaire au cours du vieillissement. Plusieurs études indiquent que les cellules sénescentes jouent également un rôle négatif dans les troubles neurodégénératifs liés à l’âge. Mais les mécanismes cellulaires responsables de la défaillance tissulaire au cours du vieillissement ne sont pas encore tout à fait clairs.

    Certaines recherches ont indiqué que les cellules souches étaient des cibles du vieillissement et du déclin fonctionnel associé à la sénescence. Le cerveau des mammifères adultes contient des cellules souches qui génèrent en permanence de nouveaux neurones importants pour la cognition. La génération de nouveaux neurones dans l’hippocampe diminue rapidement avec l’âge, et ce déclin est associé à une activité réduite des cellules souches. Cela soulève la possibilité que l’accumulation de cellules sénescentes dépendante de l’âge puisse déréguler les cellules souches neurales et ainsi avoir un impact négatif sur la fonction cérébrale.

    « Les cellules souches durent toute la vie et, comme nous, sont soumises aux ravages du vieillissement, des facteurs de stress environnementaux et de la détérioration des machines qui leur permettent de fonctionner de manière optimale », explique Kaplan. « Pour survivre, de nombreuses cellules souches reviennent à un état dormant, insensible et inactif. Notre objectif était de réveiller ces cellules dormantes et, ce faisant, de leur permettre d’exercer leurs fonctions biologiques qui facilitent l’apprentissage, la mémoire et la réparation du cerveau. . »

    Dans la nouvelle étude, Kaplan s’est associé à Freda Miller et Paul Frankland (@Franklandlab) de SickKids pour tester l’idée qu’une sénescence accrue dans la niche des cellules souches neurales a un impact négatif sur la neurogenèse adulte, en se concentrant sur le cerveau de souris d’âge moyen. Ils ont observé une accumulation dépendante du vieillissement de cellules sénescentes, en grande partie des cellules souches sénescentes, dans la niche des cellules souches de l’hippocampe, coïncidant avec le déclin de la neurogenèse adulte. L’ablation pharmacologique des cellules sénescentes via un médicament appelé ABT-263 a provoqué une augmentation rapide de la prolifération et de la neurogenèse normales des cellules souches, et l’ablation génétique des cellules sénescentes a également activé les cellules souches de l’hippocampe.

    Cette poussée de neurogenèse a eu des effets à long terme chez les souris d’âge moyen. Un mois après le traitement avec ABT-263, les neurones hippocampiques nés à l’âge adulte ont augmenté et la mémoire spatiale dépendante de l’hippocampe a été améliorée. « La surprise pour nous est qu’une seule injection du médicament était suffisante pour mobiliser les cellules souches normales dans l’hippocampe, et cela après seulement 5 jours », explique Kaplan. « Les cellules souches nouvellement réveillées ont continué à bien fonctionner pendant les 30 jours suivants. »

    Ces résultats soutiennent l’idée que l’accumulation dépendante du vieillissement de cellules sénescentes, y compris les cellules souches sénescentes dans la niche hippocampique, affecte négativement la fonction normale des cellules souches et la neurogenèse adulte, contribuant à un déclin lié au vieillissement de la cognition dépendante de l’hippocampe. De plus, les résultats fournissent une explication potentielle des diminutions liées à l’âge précédemment observées dans les cellules souches de l’hippocampe et la neurogenèse. Une grande partie des cellules souches devient sénescente, les rendant indisponibles pour générer de nouveaux neurones, et ces cellules souches sénescentes affectent probablement la neurogenèse de leurs voisins non sénescents.

    « Lorsque nous améliorons le quartier en nous débarrassant des cellules délétères dans la niche des cellules souches, nous commençons à mobiliser et à réveiller les cellules souches dormantes, leur permettant de générer de nouveaux neurones pour l’apprentissage spatial et la mémoire », explique Kaplan. « Nous pensons que ce sont les cellules souches sénescentes que nous avons retirées qui étaient responsables de l’amélioration de la fonction des cellules souches normales non sénescentes dans la niche. »

    Alors que les résultats impliquent la sénescence des cellules souches dans le déclin lié à l’âge, les cellules souches ne sont clairement pas les seuls substrats cellulaires importants pour la sénescence dans le système nerveux. Un rôle potentiel de la sénescence cellulaire dans le cerveau a été le plus largement étudié dans le contexte des troubles neurodégénératifs. En particulier, la microglie sénescente, les astrocytes et les cellules progénitrices d’oligodendrocytes s’accumulent dans le cerveau humain dégénéré âgé, et la clairance de ces cellules sénescentes dans des modèles murins peut atténuer certaines des conséquences néfastes de la neurodégénérescence et de l’obésité. Mais ces études se sont concentrées sur la microglie sénescente et les cellules gliales dans des conditions neuropathologiques plutôt que sur le vieillissement normal.

    « De plus, la plupart des études sur le réveil des cellules souches dormantes se sont concentrées sur la mobilisation des cellules elles-mêmes », explique Kaplan. « Une question clé lorsque nous vieillissons, cependant, est de savoir si c’est quelque chose d’intrinsèque dans les cellules souches qui les fait devenir dormantes ou si c’est l’environnement dans lequel elles résident qui provoque cet état dormant. Il est bien connu que la niche des cellules souches , ou voisinage, se détériore avec l’âge. Réveiller les cellules souches dormantes elles-mêmes peut ne pas être utile si, lorsqu’elles le font, leur voisinage ne leur permet pas de fonctionner de manière optimale.

    Selon les auteurs, une limite de l’étude était l’utilisation de souris d’âge moyen et non de souris plus âgées qui pourraient avoir plus de pertinence pour les stratégies thérapeutiques potentielles pour la perte de capacités cognitives chez les personnes âgées. Néanmoins, les résultats peuvent avoir des implications pour le traitement des affections liées à l’âge.

    « Une question qui reste est de savoir si la seule réduction du nombre de cellules souches sénescentes améliorera la fonction et la cognition normales des cellules souches ou si l’élimination d’autres types de cellules sénescentes est également importante », a déclaré Kaplan. « Bien que nos conditions soient plus spécifiques pour éliminer les cellules souches sénescentes, il est probable que les traitements qui réduisent les quantités de toutes les cellules sénescentes délétères dans le cerveau produiront les meilleurs résultats. »

    Ce travail a été soutenu par les Instituts de recherche en santé du Canada et le Fonds d’excellence en recherche Apogée Canada.

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