Un composé microbien dans l’intestin provoque des comportements anxieux chez la souris

La recherche a été menée principalement dans le laboratoire de Sarkis Mazmanian, professeur de microbiologie Luis B. et Nelly Soux et membre affilié du corps professoral de l’Institut Tianqiao et Chrissy Chen pour les neurosciences à Caltech. Un article décrivant l’étude paraît le 14 février dans la revue La nature.

Des décennies de recherche ont montré que les communautés de bactéries qui habitent les intestins des animaux (le microbiome) influencent le système immunitaire et le métabolisme ; des études de ces dernières années ont établi un lien entre le microbiome et la fonction cérébrale et l’humeur. Les personnes atteintes de certaines maladies neurologiques ont des communautés de bactéries intestinales nettement différentes. De plus, des études chez la souris ont montré que la manipulation de ces communautés peut modifier les états neurodéveloppementaux et neurodégénératifs, soit en améliorant soit en exacerbant les symptômes.

“Ça a été vraiment difficile de montrer lien de causalité entre quelque chose qui se passe dans l’intestin et le cerveau, plutôt que de simples associations entre les états pathologiques et la présence ou l’absence de certains microbes », explique Brittany Needham, première auteure de la nouvelle étude et chercheuse postdoctorale au laboratoire Mazmanian. « Nous étaient intéressés à essayer de comprendre les messages moléculaires qui circulent entre l’intestin et le cerveau, et comment ces signaux peuvent entraîner des changements de comportement.”

Cette étude s’est concentrée sur un métabolite bactérien (un sous-produit des microbes) appelé sulfate de 4-éthylphényle, ou 4EPS. Initialement produit par des microbes dans les intestins, le 4EPS est ensuite absorbé dans la circulation sanguine et circule dans tout le corps chez l’homme et la souris. En 2013, le laboratoire Mazmanian a montré que cette molécule particulière était présente à des niveaux plus élevés chez des souris présentant un développement neurologique altéré, en particulier un modèle murin d’autisme et de schizophrénie. Bien que d’autres aspects du microbiome altéré diffèrent du microbiome sain, les niveaux de 4EPS étaient de loin les plus différents. De plus, dans un dépistage d’échantillons de sang humain de 231 personnes, les niveaux de 4EPS étaient environ sept fois plus élevés chez les enfants autistes que chez les enfants neurotypiques.

Dans ce travail, l’équipe s’est concentrée sur les effets de 4EPS sur des modèles murins d’anxiété. Alors que les troubles anxieux chez l’homme sont complexes, les modèles animaux fournissent un moyen d’étudier les changements précis dans le cerveau et le corps qui conduisent à des comportements anxieux. “L’anxiété” chez les souris est mesurée par leur volonté d’explorer ou de se cacher dans un nouvel espace ainsi que par le temps passé dans un environnement à risque. Les souris audacieuses exploreront un nouvel espace en reniflant, mais les souris anxieuses se cacheront, comme si elles faisaient face à un prédateur, au lieu d’explorer.

L’étude a comparé deux groupes de souris de laboratoire : un groupe a été colonisé par une paire de bactéries génétiquement modifiées pour produire 4EPS ; le groupe témoin de souris a été colonisé par des bactéries qui étaient identiques sauf qu’elles n’avaient pas la capacité de produire 4EPS. Ensuite, les souris ont été introduites dans une nouvelle arène et les chercheurs ont mesuré le comportement de chaque souris.

Les souris avec 4EPS ont passé beaucoup moins de temps à explorer la zone et plus de temps à se cacher par rapport à leurs homologues non-4EPS, indiquant des niveaux d’anxiété plus élevés. Les scintigraphies cérébrales des souris 4EPS ont également montré que certaines des régions cérébrales associées à la peur et à l’anxiété étaient plus activées en plus des changements globaux de l’activité cérébrale et de la connectivité fonctionnelle.

En examinant de plus près les cellules cérébrales dans ces régions altérées, l’équipe a découvert que des cellules particulières appelées oligodendrocytes étaient altérées. Ces cellules sont importantes en partie parce qu’elles produisent une protéine appelée myéline, qui agit comme un revêtement protecteur autour des neurones et des fibres nerveuses appelées axones, comme une isolation autour d’un fil électrique. L’équipe a découvert qu’en présence de 4EPS, les oligodendrocytes sont moins matures et produisent par conséquent moins de myéline, ce qui conduit à une isolation plus fine autour des axones.

Cependant, lorsque les souris 4EPS ont été traitées avec un médicament connu pour augmenter la production de myéline dans les oligodendrocytes, le médicament a pu maîtriser les effets négatifs de 4EPS – les souris ont retrouvé une production normale de myéline et les comportements anxieux ont été réduits.

Dans une étude connexe parue simultanément dans la revue Médecine naturelle, Needham a montré que le traitement des souris avec un médicament oral pour absorber et éliminer le 4EPS de leurs systèmes entraînait une réduction des comportements anxieux. Ce résultat a permis une petite étude clinique qui a également administré le médicament à l’homme dans le cadre d’un essai en ouvert (pas de placebo ni de groupe témoin). La séquestration de 4EPS dans l’intestin humain a entraîné une réduction des niveaux de 4EPS dans le sang et l’urine, et bon nombre des 26 participants à l’étude ont présenté une diminution globale des niveaux d’anxiété.

“C’est une preuve de concept passionnante qu’un métabolite microbien spécifique modifie l’activité des cellules cérébrales et les comportements complexes chez la souris, mais la manière dont cela se produit reste inconnue”, déclare Mazmanian. “Le cadre de base de la fonction cérébrale comprend l’intégration d’indices sensoriels et moléculaires de la périphérie et même de l’environnement. Ce que nous montrons ici est similaire dans son principe, mais avec la découverte que la molécule neuroactive est d’origine microbienne. Je crois que ce travail a des implications pour l’anxiété humaine ou d’autres conditions d’humeur.”

Les prochaines étapes du travail consistent à examiner les mécanismes par lesquels le 4EPS affecte les oligodendrocytes – avec quelles protéines il peut interagir, si le 4EPS affecte les changements directement dans le cerveau ou s’il affecte une autre partie du corps et que ces effets sont remonter jusqu’au cerveau. De plus, il sera essentiel de montrer que les données humaines ont un effet dans un essai clinique contrôlé et bien alimenté, qui est maintenant en cours.

En plus de Needham et Mazmanian, les co-auteurs de Caltech sont l’ancien technicien de recherche Mark Adame ; technicien de recherche Joseph Boktor; ancien chercheur postdoctoral Wei-Li Wu (maintenant de l’Université nationale Cheng Kung à Taiwan); la chercheuse postdoctorale Claire Rabut; le scientifique EM Mark Ladinsky ; maître de conférences en chimie Son-Jong Hwang; l’étudiante diplômée Jessica Griffiths; Pamela Bjorkman, professeur David Baltimore de biologie et de bio-ingénierie, professeur à l’Institut Merkin et directeur général de la biologie et du génie biologique ; et Mikhail Shapiro, professeur de génie chimique et chercheur à l’Institut médical Howard Hughes.

Les autres co-auteurs sont Masanori Funabashi de l’Université de Stanford et Daiichi Sankyo RD Novare Co. ; Zhuo Wang, Yumei Guo et Daniel Holschneider de l’USC ; Jillian Haney et Daniel Geschwind de UCLA ; Qiyun Zhu de l’UC San Diego et de l’Université d’État de l’Arizona ; Rob Knight de l’Université de Californie à San Diego ; et Michael Fischbach de l’Université de Stanford.

Le financement a été fourni par le Center for Environmental Microbial Interactions, la National Science Foundation, le Human Frontier Science Program, les National Institutes of Health, le ministère des Sciences et de la Technologie de Taïwan, le Heritage Medical Research Institute et Lynda et Blaine Fetter. Sarkis Mazmanian est co-fondateur d’Axial Therapeutics, qui a mené l’essai clinique.