Cibler les cellules cérébrales inflammatoires peut être efficace pour les maladies cérébrales liées à la protéine tau


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  • La maladie d’Alzheimer est la plus courante et la plus connue des tauopathies, un ensemble de maladies cérébrales neurodégénératives causées par des enchevêtrements toxiques de la protéine tau. Une étude menée par des chercheurs de la Washington University School of Medicine à St. Louis a montré que le ciblage des astrocytes – une cellule inflammatoire dans le cerveau – réduit les lésions cérébrales et l’inflammation liées au tau chez la souris.

    Les résultats, disponibles en ligne dans Médecine translationnelle scientifique, mettre en évidence le rôle central des astrocytes dans la conduite de lésions cérébrales dans les tauopathies et ouvrir de nouvelles voies vers de meilleures thérapies pour le groupe de maladies dévastatrices et difficiles à traiter.

    « L’inflammation cérébrale apparaît comme un contributeur au développement de la maladie d’Alzheimer, et cette inflammation est provoquée par des cellules non neuronales dans le cerveau, y compris les astrocytes », a déclaré l’auteur principal Gilbert Gallardo, PhD, professeur adjoint de neurologie. « Notre étude met en évidence que les astrocytes enflammés contribuent aux pathologies associées au tau et suggère que la suppression de leur réactivité peut être bénéfique pour réduire l’inflammation cérébrale et retarder la progression de la maladie d’Alzheimer. »

    Tau, normalement présent à l’intérieur des neurones du cerveau, aide à former l’échafaudage interne qui donne leur forme aux neurones. Cependant, lorsque le tau s’emmêle, cela entraîne une inflammation du cerveau, des lésions tissulaires et un déclin cognitif. Tau forme des enchevêtrements chez les personnes porteuses de mutations du gène tau ou qui ont subi des agressions cérébrales telles que des commotions cérébrales répétées ou une exposition à des produits chimiques neurotoxiques. Dans la maladie d’Alzheimer, les enchevêtrements de tau prennent forme relativement tard dans le processus de la maladie, apparemment déclenchés par des changements cérébraux liés à la maladie tels que l’accumulation de plaques de la protéine bêta-amyloïde.

    Dans de nombreuses conditions neurodégénératives, les astrocytes dits réactifs – des astrocytes activés de telle manière qu’ils nuisent au tissu cérébral plutôt qu’ils ne le protègent – sont nombreux sur les sites de lésions neuronales. Dans des travaux antérieurs sur la sclérose latérale amyotrophique (SLA), une maladie neurodégénérative mais pas une tauopathie, Gallardo et ses collègues ont identifié une protéine astrocytaire qui encourageait les cellules à adopter des caractéristiques toxiques et à exacerber l’inflammation cérébrale. Gallardo a soupçonné que la protéine, appelée alpha2-Na+/K+ adénosine triphosphatase (alpha2-NKA), pourrait également entraîner la toxicité des astrocytes dans la maladie d’Alzheimer et d’autres tauopathies.

    Gallardo, le premier auteur Carolyn Mann, alors technicien dans le laboratoire de Gallardo, et le co-auteur Celeste Karch, PhD, professeur agrégé de psychiatrie, ont obtenu des données sur le niveau d’expression du gène qui code pour alpha2-NKA. Ils ont étudié des échantillons de cerveau de 80 personnes décédées de la maladie d’Alzheimer ; 82 qui étaient décédés d’une tauopathie appelée paralysie supranucléaire progressive (PSP); et 76 qui étaient décédés de causes non liées à la neurodégénérescence. Les chercheurs ont découvert que l’alpha2-NKA était fortement exprimé chez les personnes décédées de la maladie d’Alzheimer ou de la PSP par rapport à celles décédées d’autres causes, ce qui suggère que la protéine pourrait contribuer aux lésions cérébrales dans les deux conditions.

    Pour étudier plus avant le rôle de l’alpha2-NKA, les chercheurs se sont tournés vers des souris génétiquement modifiées pour commencer à développer des enchevêtrements de tau vers l’âge de 6 mois environ. À l’âge de 9 mois et demi, le cerveau de ces animaux est endommagé, atrophié et enflammé, et ils ont perdu la capacité d’effectuer correctement les tâches quotidiennes de la vie des rongeurs, comme la construction d’un nid. Les chercheurs ont découvert que, comme les personnes atteintes de tauopathies, les souris génétiquement modifiées avaient également des niveaux élevés d’alpha2-NKA dans leur cerveau. Les niveaux ont augmenté à mesure que les souris vieillissaient et que l’inflammation et les lésions cérébrales se sont aggravées.

    La digoxine, un médicament utilisé pour traiter les maladies cardiaques, interfère avec l’activité de l’alpha2-NKA. Les chercheurs ont testé si le traitement des souris avec de la digoxine pouvait réduire les enchevêtrements de tau, le rétrécissement et l’inflammation du cerveau et les changements de comportement. Le médicament a fonctionné, et de plus, il a fonctionné qu’ils aient donné le composé à des souris de moins de 6 mois, lorsque les animaux commençaient tout juste à développer des enchevêtrements de tau, ou à 8 mois, lorsque les enchevêtrements et les dommages étaient déjà établis.

    « Le message à retenir ici est que la suppression de l’état astrocytaire enflammé arrête la progression de la maladie », a déclaré Mann. « Ceci est important car les thérapies expérimentales pour la maladie d’Alzheimer et les tauopathies apparentées se sont largement concentrées sur l’élimination des protéines pathologiques qui ont été impliquées dans le dysfonctionnement neuronal et la mort. Mais notre étude montre que le ciblage des astrocytes enflammés et de l’inflammation cérébrale peut être la clé du succès du traitement de ces conditions. . »

    Bien que la digoxine ait été approuvée par la Food and Drug Administration pour certaines maladies cardiaques, ses effets sur le cerveau doivent être étudiés plus en profondeur avant de pouvoir être évalués en tant que thérapie potentielle pour la maladie d’Alzheimer et les tauopathies apparentées, a déclaré Gallardo.

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