Des chercheurs contrôlent les circuits cérébraux à distance grâce à la lumière infrarouge

Depuis plus d’un siècle, les neuroscientifiques allument et éteignent méthodiquement ces interrupteurs, seuls ou en combinaison, pour essayer de comprendre comment la machine fonctionne dans son ensemble. Mais c’est plus facile à dire qu’à faire. Les circuits cellulaires qui contrôlent l’esprit et le comportement s’emmêlent dans la masse opaque et gélatineuse de notre tissu cérébral et ne sont pas équipés d’interrupteurs marche/arrêt pratiques pour faciliter la rétro-ingénierie.

Aujourd’hui, des scientifiques du Wu Tsai Neurosciences Institute de l’Université de Stanford ont développé la première technique non invasive pour contrôler à distance les circuits cérébraux ciblés chez les animaux qui se comportent. L’outil a le potentiel de résoudre l’un des plus grands besoins non satisfaits en neurosciences : un moyen de tester de manière flexible les fonctions de cellules cérébrales particulières et de circuits profonds dans le cerveau lors d’un comportement normal, comme les souris qui socialisent librement les unes avec les autres.

La recherche a été publiée le 21 mars 2022 dans Nature Génie biomédical par Guosong Hong et ses collègues de Stanford et de la Nanyang Technological University de Singapour. Hong est un chercheur de la faculté du Wu Tsai Neurosciences Institute et professeur adjoint de science et d’ingénierie des matériaux à la Stanford School of Engineering qui utilise sa formation en chimie et en science des matériaux pour concevoir des outils et des matériaux biocompatibles pour faire progresser l’étude du cerveau.

La technique récemment publiée s’appuie sur les bases posées par l’optogénétique, une technique développée pour la première fois à Stanford par l’affilié de Wu Tsai Neuro Karl Deisseroth et ses collaborateurs qui introduit des protéines d’algues sensibles à la lumière dans les neurones pour permettre aux chercheurs de les activer ou de les désactiver en réponse à différentes couleurs. de la lumière.

“L’optogénétique a été un outil de transformation en neurosciences, mais il y a des limites à ce qui peut être fait avec les techniques existantes, en partie à cause de leur dépendance à la lumière dans le spectre visible”, a déclaré Hong. “Le cerveau est assez opaque à la lumière visible, donc faire parvenir la lumière aux cellules que vous voulez stimuler nécessite généralement des implants optiques invasifs qui peuvent endommager les tissus et des attaches à fibre optique montées sur le crâne qui rendent difficile l’étude de nombreux types de comportements naturels. “

Réfléchissant en tant que scientifique des matériaux aux moyens de surmonter ces défis, Hong a reconnu que les tissus biologiques – y compris le cerveau et même le crâne – sont essentiellement transparents à la lumière infrarouge, ce qui pourrait permettre de fournir la lumière beaucoup plus profondément dans le cerveau.

Étant donné que les outils optogénétiques existants ne réagissent pas à la lumière infrarouge, l’équipe de Hong s’est tournée vers une molécule qui a évolué pour détecter l’autre forme de l’infrarouge : la chaleur. En équipant artificiellement des neurones spécifiques du cerveau de la souris avec une molécule sensible à la chaleur appelée TRPV1, son équipe a découvert qu’il était possible de stimuler les cellules modifiées en projetant une lumière infrarouge à travers le crâne et le cuir chevelu jusqu’à un mètre de distance.

TRPV1 est le capteur de chaleur moléculaire qui nous permet de ressentir la douleur liée à la chaleur – ainsi que la brûlure épicée d’un piment – dont la découverte a conduit au prix Nobel de médecine 2021. Un récepteur similaire donne aux crotales et autres vipères la “vision thermique” qui leur permet de chasser des proies à sang chaud dans l’obscurité, et une étude récente a réussi à donner aux souris la capacité de voir dans le spectre infrarouge en ajoutant TRPV1 à leurs cellules coniques rétiniennes. .

La nouvelle technique repose également sur une molécule “transductrice” conçue qui peut être injectée dans des régions cérébrales ciblées pour absorber et amplifier la lumière infrarouge pénétrant à travers le tissu cérébral. Ces nanoparticules, surnommées MINDS (pour “macromolecular infrarouge nanotransducers for deep-brain stimulation”), fonctionnent un peu comme la mélanine de notre peau qui absorbe les rayons UV nocifs du soleil, et sont fabriquées à partir de polymères biodégradables utilisés pour produire des cellules solaires et LED.

“Nous avons d’abord essayé de stimuler les cellules avec les seuls canaux TRPV1, et cela n’a pas fonctionné du tout”, a déclaré Hong. “Il s’avère que les serpents à sonnettes ont une manière beaucoup plus sensible de détecter les signaux infrarouges que nous ne pouvions gérer dans le cerveau de la souris. Heureusement, nous avions la science des matériaux pour nous aider.”

L’équipe de Hong a d’abord démontré sa technique en ajoutant des canaux TRPV1 aux neurones d’un côté du cortex moteur de la souris – une région qui orchestre les mouvements du corps – et en injectant des molécules MINDS dans la même région. Au début, les souris ont exploré leurs enclos au hasard, mais lorsque les chercheurs ont allumé une lumière infrarouge au-dessus de l’enclos, les souris ont immédiatement commencé à marcher en rond, entraînées par la stimulation unilatérale de leur cortex moteur.

“Ce fut un grand moment où nous savions que cela allait fonctionner”, a déclaré Hong. “Bien sûr, ce n’était que le début de la validation et du test de ce que cette technologie pouvait faire, mais à partir de ce moment-là, j’étais convaincu que nous avions quelque chose.”

Dans une autre expérience clé, les chercheurs ont montré que MINDS pouvait activer la stimulation infrarouge des neurones à travers toute la profondeur du cerveau de la souris. Ils ont inséré des canaux TRPV1 dans les neurones exprimant la dopamine des centres de récompense du cerveau, situés près de la base du cerveau chez la souris, suivis d’une injection de MINDS dans la même région. Ils ont ensuite positionné une lumière infrarouge focalisée sur l’un des trois bras d’un labyrinthe à bras radial standard et ont montré que les souris devenaient “accros” à la lumière infrarouge invisible chatouillant leurs neurones dopaminergiques – passant presque tout leur temps dans le labyrinthe sous ses rayons.

Cette expérience a démontré que la nouvelle technique permet de stimuler les neurones n’importe où dans le cerveau à travers le cuir chevelu et le crâne intacts – avec pratiquement aucune diffusion de lumière qui rendrait cela impossible avec la lumière dans le spectre visuel. Remarquablement, cela a fonctionné même lorsque le faisceau de lumière infrarouge était positionné jusqu’à un mètre au-dessus de la tête des animaux.

Hong voit des applications immédiates de la technique pour le mouvement croissant des neurosciences pour étudier les circuits cérébraux impliqués dans le comportement social naturel chez la souris afin de mieux comprendre les systèmes qui sous-tendent la cognition sociale chez l’homme.

“Comme nous, les souris sont une espèce sociale, mais étudier le comportement naturel d’un animal au sein d’un groupe social est difficile avec une attache à fibre optique montée sur la tête”, a déclaré Hong. “Cette approche permet pour la première fois de moduler des neurones et des circuits spécifiques chez des animaux au comportement libre. On pourrait simplement faire briller une lumière infrarouge invisible sur une enceinte avec des souris co-hébergées pour étudier les contributions de cellules et de circuits particuliers au comportement d’un animal au sein d’un environnement social. grouper.”

Hong et ses collaborateurs continuent d’affiner la technique pour la rendre plus simple et plus facile à mettre en œuvre, a-t-il déclaré. “À l’avenir, nous aimerions combiner notre approche actuelle en deux étapes dans une seule machine moléculaire – peut-être en codant un pigment absorbant l’infrarouge dans les neurones exprimant le TRP eux-mêmes.”

Le travail est l’une des nombreuses approches dans lesquelles Hong est impliqué pour permettre aux chercheurs – et peut-être un jour aux cliniciens – de moduler de manière non invasive les circuits neuronaux à travers le cerveau. Par exemple, Hong et ses collègues développent également des billes nanoscopiques qui peuvent convertir des faisceaux focalisés d’ultrasons en lumière, et qui peuvent être injectées directement dans la circulation sanguine, permettant de cibler optogénétiquement des cellules n’importe où dans le cerveau et de modifier ce ciblage à volonté dans une seule expérience.

“Les approches de neuromodulation conventionnelles nous ont donné la possibilité d’actionner quelques interrupteurs à la fois dans le cerveau pour voir ce que font les différents circuits”, a déclaré Hong. “Notre objectif est de pousser ces techniques un peu plus loin pour nous donner un contrôle précis sur l’ensemble du tableau en même temps.”

Cette recherche a été financée par une subvention de démarrage du Wu Tsai Neurosciences Institute de Stanford, Stanford Bio-X et une bourse d’études supérieures interdisciplinaires de Stanford ; par une subvention de démarrage de l’Université technologique de Nanyang et le fonds de recherche universitaire du ministère de l’Éducation de Singapour ; et par la US National Science Foundation (NSF), le NIH National Institute on Aging, la Rita Allen Foundation et la Spinal Muscular Atrophy Foundation.