Des scientifiques découvrent que la modulation de l’activité des récepteurs NMDA est la clé d’un traitement réussi


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  • Le trouble de stress post-traumatique (TSPT) est un état de santé mentale difficile à guérir qui est causé par un événement traumatisant, comme la violence interpersonnelle ou une catastrophe. Alors que les personnes souffrant de SSPT ont existé dans toute l’histoire humaine et que la condition est même observée chez les animaux, le diagnostic de cette condition n’est apparu que dans les années 1970 après la guerre du Vietnam. Les patients atteints de SSPT sont largement connus pour souffrir de divers symptômes de flashbacks récurrents, d’anxiété et d’altérations négatives de la cognition.

    Actuellement, diverses options de traitement, telles que les antidépresseurs ou la thérapie cognitivo-comportementale, sont utilisées pour traiter le SSPT. Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) sont la seule classe d’antidépresseurs qui sont approuvés pour le traitement du SSPT. Cependant, les médicaments ont des inconvénients d’action retardée et ne sont pas efficaces chez certains patients.

    Les thérapies cognitivo-comportementales, telles que la désensibilisation et le retraitement des mouvements oculaires (EMDR), sont également fréquemment utilisées pour traiter le SSPT. Cependant, ces thérapies d’extinction de la peur ne sont pas efficaces chez la moitié des patients. De plus, même lorsque la thérapie réussit, le SSPT est connu pour la récurrence des symptômes. Une telle rechute d’un SSPT précédemment traité est appelée « récupération spontanée », qui fait l’objet de nombreuses études.

    Dans le passé, des études ont souligné que les activités dans les neurones glutamatergiques sont une partie importante de la physiopathologie du SSPT. Un intérêt particulier est porté aux effets du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDAR) sur ces neurones, qui est responsable du contrôle de la plasticité synaptique liée à l’apprentissage et à la mémoire.

    Pour s’attaquer au SSPT par ses racines, les chercheurs du Centre pour la cognition et la socialité de l’Institut des sciences fondamentales (IBS) en collaboration avec l’Université de Yale ont exploré le mécanisme moléculaire du traitement du SSPT. Dans leurs dernières recherches, publiées dans Molecular Psychiatry, l’équipe IBS a testé un médicament d’essai contre le SSPT appelé NYX-783 chez la souris et a examiné le mécanisme moléculaire de ses actions. NYX-783 est un médicament récemment découvert qui est connu pour moduler les fonctions NMDAR dans les neurones.

    Il existe deux modèles établis de stress post-traumatique chez les rongeurs : les modèles de conditionnement de la peur auditive (AFC) et les modèles de stress prolongé unique (SPS). Pour le conditionnement auditif de la peur, les souris ont été habituées à un environnement et soumises à une combinaison d’un ton et d’un choc électrique pour le conditionnement de la peur afin d’induire le SSPT. Pour induire un stress prolongé unique, certaines des souris ont été exposées à plusieurs facteurs de stress pour induire un stress prolongé unique avant le conditionnement de la peur. Il convient de noter qu’une expérience stressante avant le conditionnement de la peur est bien connue pour causer ultérieurement d’autres difficultés dans le traitement du SSPT.

    Les souris ont ensuite été placées dans un nouvel environnement et soumises à une série de procédures d’extinction de la mémoire dans le but de supprimer leurs souvenirs traumatisants. Pour augmenter la thérapie cognitivo-comportementale, les chercheurs ont testé les performances du NYX-783 aux côtés de la kétamine, un antidépresseur connu à action rapide. Il a été découvert que l’injection du médicament aux souris 1 heure avant la thérapie d’extinction de la peur entraînait le taux de réussite le plus élevé du traitement.

    Après le traitement, les souris ont été surveillées pour un comportement de congélation en entendant le même son afin de mesurer le niveau de peur qu’elles ressentent. Il a été confirmé que les souris injectées avec NYX-783 s’en sortaient bien mieux que celles injectées avec de la kétamine ou des contrôles salins. Le médicament a été particulièrement efficace pour supprimer la récupération spontanée ou le retour indésirable du SSPT. Le médicament s’est comporté différemment selon le sexe des souris, les souris femelles répondant plus positivement au traitement que les souris mâles.

    Pour explorer le mécanisme du traitement, ces expériences ont été répétées en conjonction avec la manipulation génétique. Tout d’abord, il a été découvert que NYX-783 inhibe les souvenirs de peur et supprime la récupération spontanée de ces souvenirs en modulant les récepteurs NMDA, spécifiquement en agissant sur la sous-unité GluN2B. Afin de tester cela, les chercheurs ont renversé la sous-unité GluN2B des NMDAR en manipulant le Grin2b gène à l’aide de vecteurs viraux. Comme prévu, l’efficacité du médicament a surtout diminué lorsque les récepteurs ont été renversés dans les neurones glutamatergiques du cortex préfrontal médian. En particulier, le Grin2b Le mutant knockdown a présenté une récupération spontanée, même s’il a été injecté avec NYX-783.

    D’autre part, la performance du médicament n’a pas été affectée lorsque les mêmes récepteurs ont été renversés dans les interneurones GABAergiques. Fait intéressant, il a été constaté que la suppression des récepteurs NMDA dans les interneurones seule était capable de réduire la récupération spontanée. Le groupe pense que cela est probablement dû à la réduction des effets inhibiteurs de l’interneurone sur le neurone principal.

    Cependant, cela n’exclut pas entièrement la possibilité que NYX-783 agisse sur les interneurones inhibiteurs. Les auteurs ont noté, « Grin2b l’inactivation des interneurones sans NYX-783 montre déjà une faible congélation lors de la récupération spontanée. En raison de cet effet de plancher, nous ne verrons peut-être pas de réduction supplémentaire de la congélation avec le NYX-783 lors de la récupération spontanée, même si le NYX-783 agit via GluN2B sur les neurones glutamatergiques. » Bien que l’on pense que l’activité du médicament sur le neurone glutamatergique est plus importante pour la production comportementale, des recherches supplémentaires peuvent être nécessaires pour le confirmer.

    Enfin, l’équipe a découvert que le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF), qui est très important pour la plasticité synaptique, est nécessaire à l’extinction de la mémoire. Lorsque les auteurs ont supprimé l’activité du BDNF dans le cerveau des souris à l’aide d’un traitement par anticorps, cela a atténué la majeure partie de l’effet du NYX-783 sur l’inhibition de la récupération spontanée.

    L’auteur correspondant LEE Boyoung du Center for Cognition and Sociality a commenté: « Ensemble, ces résultats suggèrent que NYX-783, un nouveau modulateur positif NMDAR, peut être un médicament efficace pour le SSPT. Bien que des études cliniques sur ce composé soient en cours, ces résultats suggèrent que le développement de modulateurs NMDAR peut être une stratégie viable pour traiter le SSPT. »

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