Chez la souris, le « retournement » des cellules inverse les problèmes cognitifs et comportementaux


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  • De nouvelles recherches sur des souris ouvrent la voie au développement de thérapies post-commotion cérébrale qui pourraient prévenir le déclin cognitif et la dépression, deux affections courantes chez les personnes ayant subi un traumatisme crânien modéré.

    L’étude chez la souris a clarifié le rôle de cellules immunitaires spécifiques dans le cerveau qui contribuent à l’inflammation chronique. En utilisant une technique appelée renouvellement cellulaire forcé, les chercheurs ont éliminé ces cellules dans le cerveau blessé de souris pendant une semaine, puis les ont laissées se repeupler pendant deux semaines.

    « C’est presque comme appuyer sur le bouton de réinitialisation », a déclaré l’auteur principal de l’étude, Jonathan Godbout, professeur de neurosciences à l’Ohio State University College of Medicine.

    Par rapport aux souris blessées au cerveau qui se rétablissent naturellement, les souris qui ont reçu l’intervention ont montré moins d’inflammation dans le cerveau et moins de signes de problèmes de pensée 30 jours après la blessure.

    Bien qu’il ne soit pas possible d’éliminer temporairement ces cellules, appelées microglies, chez l’homme, les résultats ont mis en lumière les voies de ciblage qui pourraient réduire le profil inflammatoire global du cerveau après une commotion cérébrale, réduisant potentiellement le risque de problèmes comportementaux et cognitifs longtemps après la blessure. .

    « Dans une lésion cérébrale modérée, si le scanner ne montre pas de dommages, les patients rentrent chez eux avec un protocole de commotion cérébrale. Parfois, les gens reviennent des semaines, des mois plus tard avec des problèmes neuropsychiatriques. C’est un énorme problème qui touche des millions de personnes », a déclaré Godbout, directeur de la faculté du programme sur les lésions cérébrales chroniques de l’État de l’Ohio et directeur adjoint des sciences fondamentales à l’Institut de recherche en médecine comportementale.

    « Comment traitez-vous cela ? Au moins chez les souris, en retournant la microglie dans le cerveau, nous avons eu un effet très positif sur leur comportement, leur état cognitif et leur niveau d’inflammation dans le cerveau. Nous pouvons maintenant nous concentrer sur les voies cellulaires qui génèrent des maladies chroniques. l’inflammation comme cible. »

    La recherche est publiée en ligne dans le Journal des neurosciences.

    Environ 85% des lésions cérébrales traumatiques sont similaires au type de commotion cérébrale examiné dans cette étude, impliquant un impact dispersé sur la tête qui provoque le choc du tissu cérébral contre le crâne. Des recherches antérieures suggèrent qu’au moins 75% des personnes qui subissent une lésion cérébrale modérée ont des complications cognitives et de santé mentale à long terme.

    Le laboratoire de Godbout a précédemment établi un lien entre les symptômes dépressifs chez la souris et l’état d’alerte élevé de la microglie après une blessure à la tête, ce qui provoque une réaction excessive des cellules aux défis ultérieurs du système immunitaire et devient excessivement inflammatoire. Dans une étude plus récente sur des souris, son équipe a montré que le renouvellement forcé de la microglie avant une blessure à la tête pouvait réduire les complications neuropsychiatriques ultérieures.

    « C’était une preuve de principe pour montrer qu’une grande partie de l’inflammation, en particulier à long terme, est médiée par la microglie », a-t-il déclaré. « Mais il y a une phase aiguë d’inflammation – vous voulez initier ce processus de réparation. Il y a un positif à cette réponse inflammatoire précoce dans le cerveau ou la moelle épinière. Si cela dure longtemps et ne se résout pas complètement, c’est à ce moment-là dangereux. »

    Dans cette nouvelle étude, les chercheurs ont attendu sept jours après la lésion cérébrale pour forcer le renouvellement de la microglie, donnant aux cellules le temps d’effectuer leur travail favorisant la guérison initiale. Un médicament expérimental qui inhibe une protéine dont la microglie chez les souris a besoin pour survivre a été ajouté à leur nourriture pendant une semaine, entraînant une déplétion de plus de 95 % de la microglie dans leur cerveau.

    Après avoir laissé 16 jours pour que la microglie se repeuple, les chercheurs ont comparé les souris d’intervention à des souris blessées qui se sont rétablies sans traitement de renouvellement cellulaire. Les souris d’intervention ont obtenu de meilleurs résultats que les souris témoins lors de tâches testant leur mémoire et leurs symptômes dépressifs.

    D’autres analyses des tissus cérébraux lésés ont suggéré que le renouvellement cellulaire a inversé certains dommages causés aux neurones par les blessures, réduit l’inflammation globale et amélioré la capacité du cerveau à s’adapter au changement. Les chercheurs ont également injecté à des souris une molécule qui déclenche une réponse immunitaire pour imiter une infection et ont découvert que le comportement de maladie était plus faible chez les souris d’intervention.

    Godbout a déclaré que ces résultats combinés suggèrent que la microglie repeuplée est revenue dans un état de préparation moins « amorcé », réduisant les risques de réponses inflammatoires exagérées dans le cerveau à tout défi du système immunitaire – cette inflammation cérébrale étant le coupable probable derrière les complications neuropsychiatriques consécutives à un traumatisme crânien.

    « Si la microglie dans le cerveau humain ne revient pas à la normale et que l’inflammation chronique persiste après une blessure à la tête, ce n’est pas seulement une lésion cérébrale secondaire qui cause des problèmes. Même contracter une infection virale après une commotion cérébrale peut évoluer vers un problème cognitif ou comportemental ou amplifier une autre partie du comportement, comme la dépression », a déclaré Godbout. « Il existe un lien réel entre une blessure à la tête et la santé mentale, et le risque ne disparaît pas.

    « Maintenant, nous examinons de plus près les voies qui provoquent des changements dans la microglie et ciblons quelque chose de spécifique dans cette voie. C’est une voie à suivre. »

    Ce travail a été soutenu par le National Institute of Neurological Disorders and Stroke, le National Institute on Aging, le National Institute of Dental and Craniofacial Research, une bourse présidentielle de l’Ohio State University et le Thailand Research Fund-Royal Golden Jubilee Program.

    Les co-auteurs incluent Chelsea Bray, Kristina Witcher, Dunni Adekunle-Adegbite, Michelle Ouvina, Mollie Witzel, Emma Hans, Zoe Tapp, Jonathan Packer, Ethan Goodman, Fangli Zhao, Shane O’Neil, John Sheridan, Olga Kokiko-Cochran et Candice Askwith, tous de l’État de l’Ohio, et Titikorn Chunchai et Siriporn Chattipakorn de l’Université de Chiang Mai en Thaïlande.

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