Chaînon manquant entre Alzheimer et maladies vasculaires retrouvé ? —


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  • Depuis plus de 20 ans, les scientifiques savent que les personnes souffrant d’hypertension, de diabète, d’hypercholestérolémie ou d’obésité sont plus susceptibles de développer la maladie d’Alzheimer.

    Les conditions peuvent toutes affecter le cerveau, endommager les vaisseaux sanguins et entraîner des accidents vasculaires cérébraux. Mais le lien entre les maladies vasculaires du cerveau et la maladie d’Alzheimer est resté inexpliqué malgré les efforts intenses des chercheurs.

    Maintenant, une étude menée par des chercheurs du Vagelos College of Physicians and Surgeons de l’Université de Columbia a découvert un mécanisme possible. L’étude a révélé qu’un gène appelé FMNL2 relie la maladie cérébrovasculaire et la maladie d’Alzheimer et suggère que des modifications de l’activité FMNL2 causées par la maladie cérébrovasculaire empêchent l’élimination efficace des protéines toxiques du cerveau, conduisant finalement à la maladie d’Alzheimer.

    Cette découverte pourrait conduire à un moyen de prévenir la maladie d’Alzheimer chez les personnes souffrant d’hypertension, de diabète, d’obésité ou de maladies cardiaques.

    « Non seulement nous avons un gène, mais nous avons un mécanisme potentiel », déclare l’auteur principal Richard Mayeux, MD, titulaire de la chaire de neurologie au Columbia and NewYork-Presbyterian/Columbia University Irving Medical Center. « Les gens essaient de comprendre cela depuis quelques décennies, et je pense que nous avons le pied dans la porte maintenant. Nous pensons qu’il doit y avoir d’autres gènes impliqués et que nous venons de gratter la surface. »

    Mayeux et ses collègues ont trouvé FMNL2 dans une chasse à l’échelle du génome conçue pour découvrir les gènes associés à la fois aux facteurs de risque vasculaire et à la maladie d’Alzheimer. La recherche a impliqué cinq groupes de patients représentant différents groupes ethniques.

    Un gène, FMNL2, s’est démarqué lors de l’analyse. Mais quel rôle il pourrait éventuellement jouer n’était pas clair. C’est alors que Caghan Kizil, PhD, professeur associé invité à Columbia, a mis à profit son expertise avec le poisson zèbre en tant qu’organisme modèle pour la maladie d’Alzheimer.

    FMNL2 et la barrière hémato-encéphalique

    « Nous avions ce gène, FMNL2, qui se trouvait à l’interface entre la maladie d’Alzheimer dans le cerveau et les facteurs de risque cérébrovasculaires », explique Kizil. « Nous avons donc eu l’idée que FMNL2 pourrait fonctionner dans la barrière hémato-encéphalique, là où les cellules cérébrales rencontrent le système vasculaire. »

    La barrière hémato-encéphalique est une frontière semi-perméable et hautement contrôlée entre les capillaires et le tissu cérébral qui sert de défense contre les agents pathogènes et les toxines dans le sang. Les astrocytes, un type spécialisé de cellules cérébrales, composent et maintiennent la structure de la barrière hémato-encéphalique en formant une gaine protectrice autour du vaisseau sanguin. Cette gaine d’astrocyte doit se desserrer pour l’élimination de l’amyloïde toxique – les agrégats de protéines qui s’accumulent dans le cerveau et conduisent à la maladie d’Alzheimer.

    Le modèle de poisson zèbre a confirmé la présence de FMNL2 dans la gaine de l’astrocyte, qui a rétracté son emprise sur le vaisseau sanguin une fois que des protéines toxiques ont été injectées dans le cerveau, vraisemblablement pour permettre la clairance. Lorsque Kizil et ses collègues ont bloqué la fonction de FMNL2, cette rétraction ne s’est pas produite, empêchant la clairance de l’amyloïde du cerveau. Le même processus a ensuite été confirmé en utilisant des souris transgéniques atteintes de la maladie d’Alzheimer.

    Le même processus peut également se produire dans le cerveau humain. Les chercheurs ont étudié des cerveaux humains post-mortem et ont constaté une expression accrue de FMNL2 chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer, ainsi qu’une rupture de la barrière hémato-encéphalique et une rétraction des astrocytes.

    Sur la base de ces découvertes, les chercheurs proposent que FMNL2 ouvre la barrière hémato-encéphalique – en contrôlant ses astrocytes – et favorise la clairance des agrégats extracellulaires du cerveau. Et cette maladie cérébrovasculaire, en interagissant avec FMNL2, réduit la clairance de l’amyloïde dans le cerveau.

    L’équipe est actuellement en train d’étudier d’autres gènes qui pourraient être impliqués dans l’interaction entre la maladie d’Alzheimer et les maladies cérébrovasculaires, qui, avec FMNL2, pourraient fournir de futures approches pour le développement de médicaments.

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