Une étude révolutionnaire démontre le rôle central de p62, une protéine, dans la suppression des troubles neurodégénératifs via l’autophagie sélective


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  • Les maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson sont définies par une accumulation pathogène de protéines toxiques dans le cerveau. Maintenant, cependant, des scientifiques des National Institutes for Quantum Science and Technology ont établi que la protéine p62, qui est impliquée dans la dégradation des protéines cellulaires, peut empêcher l’accumulation d’espèces tau oligomères toxiques dans le cerveau de souris, prouvant – pour la première fois – – la fonction « neuroprotectrice » de p62 dans un modèle vivant.

    Afin de maintenir l’homéostasie cellulaire (c’est-à-dire un état d’équilibre), les cellules subissent une autophagie sélective ou une auto-dégradation des protéines indésirables. Les récepteurs de l’autophagie contrôlent ce processus en intervenant dans la sélection d’une protéine cible qui est ensuite « éliminée ».

    Les protéines Tau – qui jouent par ailleurs un rôle important dans la stabilisation et le maintien de l’organisation interne des neurones dans le cerveau – s’accumulent anormalement à l’intérieur des neurones dans des conditions telles que la démence et la maladie d’Alzheimer. Cette accumulation de protéines tau hyperphosphorylées (ou oligomères tau) provoque la formation d’enchevêtrements neurofibrillaires (NFT) et la mort cellulaire éventuelle des neurones dans le cerveau des personnes atteintes de démence, contribuant aux symptômes neurodégénératifs progressifs de la maladie. Maintenant, alors que les protéines tau peuvent être dégradées par autophagie sélective, le mécanisme exact de la façon dont cela se produit reste un mystère.

    Dans une percée récente, cependant, une étude réalisée par des scientifiques des Instituts nationaux pour la science et la technologie quantiques au Japon a prouvé le rôle critique joué par un certain gène – le p62 gène — dans l’autophagie sélective des oligomères tau. L’équipe comprenait la chercheuse Maiko Ono et le chef de groupe Naruhiko Sahara, tous deux du Département d’imagerie cérébrale fonctionnelle des Instituts nationaux pour la science et la technologie quantiques au Japon. Leur article, publié dans Cellule vieillissantea été mis en ligne le 5 juin 2022.

    Des études antérieures ont rapporté que l’accumulation anormale des protéines tau peut être sélectivement supprimée par les voies de l’autophagie, via la protéine réceptrice p62 (qui est une protéine réceptrice sélective de l’autophagie). Selon Maiko Ono, « la capacité de liaison à l’ubiquitine de cette protéine aide à identifier les agrégats de protéines toxiques (comme les oligomères tau), qui peuvent ensuite être dégradés par des processus cellulaires et des organites. »

    La nouveauté de cette étude réside cependant dans la démonstration du rôle « neuroprotecteur » de p62 dans un modèle vivant, ce qui n’avait jamais été fait auparavant. Alors, comment les chercheurs y sont-ils parvenus ? Ils ont utilisé des modèles murins de démence. Le gène p62 avait été supprimé (ou assommé) dans un groupe de ces souris, de sorte qu’elles n’exprimaient pas les protéines du récepteur p62.

    En étudiant le cerveau de ces souris à l’aide d’immunomarquage et d’analyses biochimiques comparatives, une image intéressante a été révélée. Des agrégats de protéines tau neurotoxiques ont été trouvés dans l’hippocampe – la zone du cerveau associée à la mémoire – et le tronc cérébral – le centre qui coordonne la respiration, le rythme cardiaque, la pression artérielle et d’autres processus volontaires du corps – de p62 knock-out (KO) souris. Lorsque nous considérons cela avec les symptômes de la démence, qui comprennent la perte de mémoire, la confusion et les changements d’humeur, ces résultats ont beaucoup de sens.

    Les examens IRM ont révélé que l’hippocampe des souris p62 KO était dégénéré (atrophié) et enflammé. Une évaluation post-mortem de leur cerveau a révélé une plus grande perte de neurones dans leur hippocampe. D’autres études d’immunofluorescence ont montré que les agrégats anormaux d’espèces tau peuvent provoquer une cytotoxicité entraînant une inflammation et la mort cellulaire des neurones chez les souris p62 KO. Le tau oligomérique, en particulier, s’est accumulé davantage dans le cerveau des souris p62 KO.

    Dans l’ensemble, les résultats de cette étude prouvent qu’en éliminant et, par conséquent, en empêchant l’agrégation des espèces tau oligomères dans le cerveau, p62 a joué un rôle neuroprotecteur dans les modèles de démence.

    À une époque où des chercheurs du monde entier tentent de développer des médicaments pour la démence et d’autres troubles neurodégénératifs apparentés, les résultats de cette étude seront d’une grande importance pour fournir des preuves du ciblage précis des oligomères tau. La population mondiale d’humains vieillissants augmente chaque année; par conséquent, la nécessité de développer des méthodes pour ralentir l’apparition et la progression de diverses maladies neurodégénératives se développe également. Cette étude constitue une étape positive vers la satisfaction de ce besoin.

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