Nouvelles perspectives sur les métastases cérébrales du mélanome


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  • Les métastases cérébrales sont l’une des causes les plus courantes de décès liés au cancer et surviennent très fréquemment chez les patients atteints de mélanome avancé. Bien que de nouvelles immunothérapies soient efficaces chez certains patients atteints de métastases cérébrales de mélanome, on sait peu de choses sur les raisons de la propagation du mélanome au cerveau et sur les taux de réponse plus faibles à de nombreux traitements.

    Les chercheurs de Columbia ont maintenant terminé l’une des études les plus complètes sur les cellules à l’intérieur des métastases cérébrales du mélanome, découvrant des détails qui pourraient stimuler le développement d’une nouvelle génération de thérapies.

    « Les métastases cérébrales sont extrêmement fréquentes chez les patients atteints de mélanome, mais nous n’avons eu qu’une compréhension rudimentaire de la biologie sous-jacente », déclare le responsable de l’étude Benjamin Izar, MD, PhD, professeur adjoint de médecine au Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons. « Notre étude nous donne de nouvelles informations sur la génomique, l’immunologie et l’organisation spatiale de ces tumeurs et sert de base à de nouvelles découvertes et explorations thérapeutiques. »

    Les résultats ont été publiés en ligne dans Cellule.

    Des méthodes innovantes permettent une analyse plus approfondie

    Pour commencer à comprendre pourquoi les métastases cérébrales du mélanome échappent aux traitements actuels, Izar et son équipe devaient inventer de nouvelles techniques pour effectuer des analyses génétiques unicellulaires d’échantillons de cerveau congelés.

    « De telles études sont généralement réalisées sur des échantillons de cerveau frais, qui sont rares, ce qui limite considérablement le nombre de tumeurs pouvant être analysées. En revanche, nous avons de nombreux échantillons de mélanome congelés dans notre banque de tissus », explique Izar.

    « Cette innovation nous a également permis d’analyser les tissus de patients qui n’avaient pas été traités, nous permettant de voir la biologie de la tumeur et son microenvironnement avant qu’ils ne soient altérés par la thérapie. »

    Des cibles thérapeutiques dévoilées

    Avec des tumeurs métastatiques de plusieurs dizaines de patients atteints de mélanome, Izar et ses collègues ont analysé les gènes exprimés dans plus de 100 000 cellules individuelles.

    L’analyse a révélé que les métastases cérébrales de mélanome sont plus instables sur le plan chromosomique que les métastases de mélanome dans d’autres parties du corps.

    « L’instabilité chromosomique est le gain et la perte perpétuels de grands fragments chromosomiques ; ce processus déclenche des voies de signalisation qui rendent les cellules plus susceptibles de se propager et mieux capables de supprimer la réponse immunitaire de l’organisme », explique Johannes C. Melms, MD, chercheur postdoctoral moléculaire en le laboratoire Izar et l’un des premiers auteurs de l’étude.

    Ces voies pourraient être des cibles thérapeutiques importantes. « Plusieurs médicaments expérimentaux qui réduisent l’instabilité chromosomique vont bientôt être testés chez l’homme », déclare Melms. « Nous avons maintenant une justification pour évaluer ces médicaments chez les patients présentant des métastases de mélanome dans le cerveau. »

    Se cacher du système immunitaire

    Les chercheurs ont également découvert deux autres caractéristiques des métastases cérébrales du mélanome qui peuvent aider à cacher les cellules du système immunitaire du patient. Les chercheurs ont découvert que les métastases modifient les cellules immunitaires, en particulier les macrophages et les lymphocytes T, dans le microenvironnement tumoral d’une manière qui favorise la croissance du cancer. Et ils ont découvert que les cellules adoptaient un état de type neuronal à l’intérieur du cerveau.

    « Il est possible que ces changements aident les cellules tumorales à s’adapter et à survivre dans leur nouvel environnement tout en évitant les réponses immunitaires qui s’ensuivent », déclare Jana Biermann, PhD, chercheuse postdoctorale en informatique au laboratoire Izar et l’un des premiers auteurs de l’étude.

    Première analyse spatiale

    Enfin, les chercheurs ont pu effectuer la première analyse spatiale des métastases cérébrales du mélanome, en analysant et en rassemblant les analyses de plusieurs tranches de tumeurs de la même manière qu’un scanner CT crée des images tridimensionnelles.

    « Il s’avère qu’il existe une grande variabilité géographique d’une tumeur à l’autre et même au sein d’une tumeur donnée, en termes de voies métaboliques et immunitaires », explique Izar.

    « Nous commençons à peine à comprendre comment penser à la variabilité spatiale, mais il est clair que cela sera essentiel pour augmenter les chances de réponses tumorales complètes aux nouvelles thérapies. »

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