Un nouveau médicament thérapeutique contre la maladie d’Alzheimer sans effets secondaires inflammatoires


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  • Bien qu’Aduhelm, un anticorps monoclonal ciblant la bêta-amyloïde (Aβ), soit récemment devenu le premier médicament approuvé par la FDA américaine pour la maladie d’Alzheimer (MA) en raison de sa capacité à réduire la charge de plaque Aβ chez les patients atteints de MA, son effet sur l’amélioration cognitive est toujours controversé. De plus, environ 40% des patients traités avec cet anticorps ont présenté des effets secondaires graves, notamment des œdèmes cérébraux (ARIA-E) et des hémorragies (ARIA-H) qui sont probablement liés à des réponses inflammatoires dans le cerveau lorsque l’anticorps Aβ se lie aux récepteurs Fc (FCR ) des cellules immunitaires telles que la microglie et les macrophages.

    Ces effets secondaires inflammatoires peuvent provoquer la mort des cellules neuronales et l’élimination des synapses par la microglie activée, et ont même le potentiel d’exacerber les troubles cognitifs chez les patients atteints de MA. Ainsi, l’immunothérapie actuelle à base d’anticorps Aβ comporte le risque inhérent de faire plus de mal que de bien en raison de ses effets secondaires inflammatoires.

    Pour surmonter ces problèmes, une équipe de chercheurs du KAIST en Corée du Sud a développé un nouveau médicament à base de protéines de fusion, αAβ-Gas6, qui élimine efficacement Aβ via un mécanisme entièrement différent de l’immunothérapie à base d’anticorps Aβ. Dans un modèle murin de MA, αAβ-Gas6 a non seulement éliminé Aβ avec une puissance plus élevée, mais a également contourné les effets secondaires inflammatoires neurotoxiques associés aux traitements conventionnels par anticorps.

    Leurs conclusions ont été publiées le 4 août dans Médecine naturelle.

    « L’activation du FcR par les anticorps ciblant Aβ induit une phagocytose Aβ médiée par la microglie, mais elle produit également des signaux inflammatoires, endommageant inévitablement les tissus cérébraux », ont déclaré les auteurs de l’article Chan Hyuk Kim et Won-Suk Chung, professeurs associés au Département des sciences biologiques du KAIST.

    « Par conséquent, nous avons utilisé l’efférocytose, un processus cellulaire par lequel les cellules mortes sont éliminées par les phagocytes comme voie alternative pour la clairance de l’Aβ dans le cerveau », ont déclaré les professeurs Kim et Chung. « L’efférocytose s’accompagne de réponses anti-inflammatoires pour maintenir l’homéostasie tissulaire. Pour exploiter ce processus, nous avons conçu Gas6, une protéine adaptatrice soluble qui médie l’efférocytose via les récepteurs phagocytaires TAM de telle manière que sa spécificité de cible a été redirigée des cellules mortes vers les plaques Aβ. . »

    Les professeurs et leur équipe ont démontré que l’absorption d’Aβ induite par αAβ-Gas6 en activant non seulement la phagocytose microgliale mais aussi astrocytaire puisque les récepteurs phagocytaires TAM sont fortement exprimés par ces deux principaux phagocytes dans le cerveau. Fait important, αAβ-Gas6 a favorisé l’absorption robuste d’Aβ sans montrer aucun signe d’inflammation et de neurotoxicité, ce qui contraste fortement avec le traitement utilisant un anticorps monoclonal Aβ. De plus, ils ont montré que αAβ-Gas6 réduisait considérablement l’élimination excessive des synapses par la microglie, conduisant par conséquent à de meilleurs sauvetages comportementaux chez les souris modèles AD.

    « En utilisant un modèle murin d’angiopathie amyloïde cérébrale (CAA), un trouble cérébrovasculaire causé par le dépôt d’Aβ dans les parois des vaisseaux sanguins du cerveau, nous avons également montré que l’administration intrathécale de la protéine de fusion Gas6 éliminait de manière significative les amyloïdes cérébrovasculaires, ainsi que une réduction des microhémorragies. Ces données démontrent que l’aAb-Gas6 est un agent thérapeutique puissant pour éliminer l’Aβ sans exacerber les microhémorragies liées à la CAA.

    Les professeurs Kim et Chung ont noté : « Nous pensons que notre approche peut constituer une percée dans le traitement de la maladie d’Alzheimer sans provoquer d’effets secondaires inflammatoires ni de perte de synapse. Notre approche est prometteuse en tant que nouvelle plate-forme thérapeutique applicable à plus que la maladie d’Alzheimer. En modifiant la spécificité de la cible de la protéine de fusion, la protéine de fusion Gas6 peut être appliquée à divers troubles neurologiques ainsi qu’aux maladies auto-immunes affectées par des molécules toxiques qui doivent être éliminées sans provoquer de réponses inflammatoires.

    Les professeurs Kim et Chung ont fondé « Illimis Therapeutics » sur la base de cette stratégie de conception de protéines de fusion chimériques Gas6 qui élimineraient les agrégats toxiques du système nerveux. Grâce à cette société, ils prévoient de développer davantage diverses protéines de fusion Gas6 non seulement pour Ab mais aussi pour Tau afin de traiter les symptômes de la maladie d’Alzheimer.

    Ce travail a été soutenu par le KAIST et le projet coréen de R&D sur les technologies de la santé administré par l’Institut coréen de développement de l’industrie de la santé (KHIDI) et le Centre coréen de recherche sur la démence (KDRC) financé par le ministère de la Santé et du Bien-être (MOHW) et le ministère de la Santé. Sciences et TIC (MSIT) et KAIST.

    Parmi les autres contributeurs figurent Hyuncheol Jung et Se Young Lee, Sungjoon Lim, Hyeong Ryeol Choi, Yeseong Choi, Minjin Kim, Segi Kim, le Département des sciences biologiques et le Korea Advanced Institute of Science and Technology (KAIST).

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