Une étude est la première à montrer qu’une signalisation appropriée repose sur les cils neuronaux

La recherche a été menée sur des modèles murins d’un trouble appelé syndrome de Bardet-Biedl et s’applique à l’une des cinq protéines qui régulent la signalisation de la dopamine, appelée récepteur de la dopamine 1. Dans certaines régions du cerveau, ce récepteur peut être considéré comme un “sur ” Commutateur qui initie un comportement motivé – essentiellement tout comportement lié à la poursuite d’un objectif.

L’étude a montré que si le récepteur reste bloqué sur les cils ou n’a jamais la possibilité de se localiser sur ces “antennes” cellulaires, les messages indiquant au corps de bouger sont réduits.

“Il y a quelque chose dans le fait que le récepteur de la dopamine 1 a besoin d’aller et venir des cils neuronaux qui est nécessaire pour une signalisation appropriée”, a déclaré l’auteur principal Kirk Mykytyn, professeur agrégé de chimie biologique et de pharmacologie à l’Ohio State University College of Medicine. “C’est la première démonstration que les cils sont importants pour la signalisation du récepteur de la dopamine 1.”

L’étude est publiée dans le Journal des neurosciences.

Le syndrome de Bardet-Biedl (BBS) fait partie d’une classe de maladies humaines appelées ciliopathies – causées par des cils dysfonctionnels sur une gamme de types de cellules – et se caractérise par de multiples anomalies du système organique, la cécité adulte, l’obésité et une déficience intellectuelle.

Bien que le syndrome implique un dysfonctionnement des cils dans tout le corps, le laboratoire de Mykytyn étudie la composante neuronale du BBS pour déterminer le rôle des cils primaires dans le cerveau. Les cils primaires sont des appendices uniques faisant saillie à partir de chaque corps cellulaire neuronal. Bien qu’ils ne reçoivent pas beaucoup d’attention, certaines fonctions des cils sont bien connues : les cils primaires du système olfactif donnent aux humains un sens de l’odorat, et les segments externes des photorécepteurs, qui sont des cils primaires modifiés, nous permettent de voir.

“Ces appendices sont présents sur presque tous les types de cellules du corps humain et sont omniprésents dans tout le cerveau”, a-t-il déclaré. “Fait intéressant, nous commençons à peine à comprendre quel est leur rôle.”

Mykytyn a précédemment découvert que la suppression des protéines BBS dans des modèles murins du syndrome de Bardet-Biedl entravait le mouvement de types spécifiques de récepteurs vers et depuis les cils primaires. Les implications pourraient être considérables : ces récepteurs couplés aux protéines G, en tant que groupe, constituent la plus grande famille de récepteurs de surface cellulaire chez les mammifères et la famille la plus courante de protéines ciblées par les médicaments.

“Nous voulions étudier quelle pourrait être la conséquence de la perturbation du trafic d’un récepteur particulier couplé à la protéine G vers et depuis les cils”, a-t-il déclaré.

Le récepteur de la dopamine 1 est l’un de ces récepteurs.

Dans ce travail, les chercheurs ont conçu des souris dont les neurones exprimant le récepteur de la dopamine 1 manquaient soit d’une protéine BBS, soit de la machinerie nécessaire pour développer des cils. Comme prévu, la protéine BBS manquante a provoqué l’accumulation du récepteur sur les cils de ces neurones et, étonnamment, les souris sont devenues obèses. L’équipe a également découvert que les souris dépourvues de cils – ce qui signifie que le récepteur n’avait aucune chance de faire ce qu’il faisait sur les cils – avaient le même résultat : il est intéressant de noter que les souris ne sont pas devenues obèses parce qu’elles mangeaient trop – au lieu de cela, l’obésité était associée à une baisse significative de l’activité. Ils étaient sédentaires et ils ont grossi. Les souris témoins, en comparaison, se sont comportées normalement et n’ont pas pris de poids.

“Cette tendance à moins se déplacer et à devenir obèse est cohérente avec une réduction de la signalisation du récepteur de la dopamine 1”, a déclaré Mykytyn. “Le striatum, une région du cerveau où se trouvent ces neurones, est connu pour être impliqué dans le comportement et le mouvement motivés.

“Nous savions que les animaux atteints de BBS devenaient obèses, et il semblait que cela était dû à une suralimentation. Mais ce que nous avons découvert ici, c’est que lorsque nous avons perturbé les protéines BBS uniquement dans les neurones exprimant le récepteur de la dopamine 1, les souris sont devenues obèses non pas à cause de la suralimentation, mais parce que ils ont eu une réduction significative du comportement motivé », a-t-il déclaré. “Le signal ‘go’ n’est pas aussi élevé qu’il devrait l’être, et vous obtenez ces souris qui ne bougent pas autant.”

Le laboratoire d’électrophysiologie de la co-auteure principale Candice Askwith, professeure agrégée de neurosciences à l’Ohio State, a déterminé que ces neurones maintenaient leur excitabilité – une preuve supplémentaire que la diminution de la signalisation des récepteurs n’endommageait pas ouvertement les circuits neuronaux pour provoquer les résultats comportementaux chez les souris.

“L’idée que les cils sont de nouvelles cibles pour modifier la signalisation neuronale dépendante de la dopamine et les comportements motivés est extrêmement excitante”, a déclaré Askwith.

Au-delà de fournir une explication potentielle de l’obésité dans le syndrome de Bardet-Biedl, les résultats suggèrent que les cils primaires dans le cerveau sont un acteur essentiel de la signalisation appropriée au sein du système dopaminergique, qui aide à réguler le contrôle moteur, la motivation, la récompense et la fonction cognitive. Une exploration plus approfondie du lien entre la signalisation des cils et des récepteurs pourrait également faire progresser le développement de médicaments pour les ciliopathies et certains troubles neurologiques, a déclaré Mykytyn.

Ce travail a été soutenu par l’Institut national de la santé mentale et l’Institut national des troubles neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux. Les co-auteurs incluent Toneisha Stubbs, Andrew Koemeter-Cox, James Bingman, Fangli Zhao, Anuradha Kalyanasundaram, Leslie Rowland et Muthu Periasamy, tous de l’État de l’Ohio, ainsi que Calvin Carter et Val Sheffield de l’Université de l’Iowa.