Un coupable surprenant aggrave les accidents vasculaires cérébraux et les dommages causés par le TBI –

La nouvelle étude fournit pour la première fois la preuve surprenante que quatre acides aminés non excitateurs communs qui fabriquent généralement des protéines essentielles au fonctionnement du cerveau, provoquent plutôt un gonflement irréversible et destructeur des astrocytes qui soutiennent les neurones et des neurones eux-mêmes, explique le Dr Sergei. Kirov, neuroscientifique au Département de neurosciences et de médecine régénérative du Medical College of Georgia.

“Il existe de nombreuses façons de tuer les neurones. C’est celle à laquelle les gens n’ont pas pensé”, déclare Kirov, auteur correspondant de l’étude publiée dans la revue GLIA.

Un accident vasculaire cérébral résultant d’un vaisseau sanguin rompu ou bloqué dans le cerveau ainsi qu’une lésion cérébrale traumatique, ou TBI, perturbent les cellules endothéliales uniques et très étroitement tissées qui tapissent les vaisseaux sanguins dans le cerveau, ce qui aide à garantir que rien ne s’échappe de notre sang qui pourrait blesser notre cerveau. C’est ce qu’on appelle la barrière hémato-encéphalique et suite à ces types d’événements cérébraux importants, la barrière protectrice peut devenir étanche et ses composants peuvent s’échapper.

Le plasma, la partie fluide du sang, est un des premiers à s’échapper dans les zones cérébrales voisines déjà stressées, et avec lui ces acides aminés, qui fabriquent les protéines, un composant fondamental de nos cellules et de nos muscles. Normalement, les petites molécules comme l’oxygène sont celles qui peuvent traverser la barrière hémato-encéphalique, et les molécules plus grosses comme ces acides aminés, ont un système étroitement régulé qui garantit que la bonne quantité du bon facteur est délivrée directement aux cellules qui en ont besoin.

Les transporteurs à l’intérieur des membranes des cellules endothéliales permettent de livrer des éléments sélectionnés, y compris des acides aminés ainsi que du glucose, et peuvent transporter une autre molécule lors du voyage de retour.

L’acide aminé excitateur le plus courant, le glutamate, qui, comme son descripteur l’indique, excite les neurones à l’action, est également délivré par des transporteurs. Le glutamate est un messager chimique ou neurotransmetteur qui se lie au récepteur NMDA, qui joue un rôle important dans une myriade de fonctions clés comme l’apprentissage, la mémoire et la respiration. Une façon dont cela fonctionne consiste à activer des canaux qui laissent entrer des choses comme le calcium, le sodium et le potassium mais, comme pour la plupart des choses dans le corps, trop d’activation du récepteur signifie trop de calcium et de sodium, suivi de trop de liquide, ce qui est connu être mortelle pour les neurones.

L’équipe scientifique dirigée par Kirov a décidé de se pencher sur les acides aminés non excitateurs les moins étudiés.

Ils ont utilisé une technologie sophistiquée, y compris la microscopie laser à deux photons qui leur permet de regarder en temps réel dans les tissus vivants, dans ce cas des tranches de cerveau, et des images haute résolution activées par microscopie électronique pour examiner directement le tissu à la recherche de preuves de lésions des astrocytes et des neurones de quatre de ces acides aminés non excitateurs : L-alanine, glycine, L-glutamine et L-sérine, qui sont parmi les plus abondants dans le plasma.

Une fois que la barrière hémato-encéphalique est devenue perméable, les astrocytes et les neurones ont été inondés de ces acides aminés. Les cellules cérébrales en étaient littéralement remplies, ce qui, à son tour, augmentait le sodium à l’intérieur des cellules. Le sodium a attiré l’eau, de sorte que les cellules cérébrales élargies ont pris plus de place, ce qui est à lui seul dangereux dans les limites fermées du crâne.

Les astrocytes, habitués à prendre soin des neurones, tentent désormais de se protéger en ouvrant des canaux qui permettent à l’excès d’eau et aux molécules de s’échapper. Le glutamate s’est également échappé à ce moment-là, ce qui a surstimulé les récepteurs NMDA, ce qui a surstimulé les neurones qui peuvent être blessés, considérablement agrandis, éclater et mourir, dans un cercle vicieux et mortel.

“Nous avons utilisé la microscopie électronique pour examiner les synapses où la transmission se produit et tout était foiré”, explique Kirov, qui a été très surpris par la quantité de dommages induits par les acides aminés non excitateurs.

Pour confirmer les découvertes surprenantes, ils ont retiré les acides aminés non excitateurs et la capacité des neurones à communiquer a été restaurée après 30 minutes d’oxygène adéquat, plutôt que l’aggravation des dommages qui se sont produits lorsqu’ils étaient présents.

Lorsqu’ils inhibaient les récepteurs NMDA pendant l’hypoxie, les acides aminés non excitateurs n’avaient pas non plus le même impact délétère.

“Personne ne s’attendait à ce que ces acides aminés non excitateurs causent autant de dégâts”, réitère Kirov. Il prévoyait qu’au pire, l’équipe scientifique constaterait que la fonction habituelle de ces acides aminés serait gaspillée parce que la dynamique habituelle dans le cerveau avait été altérée par un accident vasculaire cérébral ou un TBI.

Mais leur rôle manifeste dans la destruction qui en a résulté fait de l’intervention dans le cercle vicieux une cible clairement nouvelle dans la destruction qui suit un accident vasculaire cérébral ou un TBI, dit Kirov. Les transporteurs qui déplacent les acides aminés peuvent être une bonne première cible, dit-il, avec une sorte d’intervention pharmacologique localisée pour prévenir ou réduire leur action immédiatement après un accident vasculaire cérébral ou un TBI.

Il note que cette nouvelle approche serait probablement associée à des approches existantes qui incluent, par exemple, des mesures chirurgicales pour réduire la pression à l’intérieur du crâne lorsqu’elle devient trop élevée.

Le Dr Iris Álvarez-Merz, neuroscientifique et premier auteur de l’article, était un étudiant diplômé de l’Universidad Aut?noma de Madrid, qui a travaillé avec Kirov au MCG pendant plusieurs mois et a effectué les tests sophistiqués qui ont identifié les dommages résultants. Elle avait quelques découvertes préliminaires basées sur des études d’électrophysiologie moins sophistiquées qui ne regardaient que l’activité électrique extracellulaire, mais des techniques plus avancées, comme celles disponibles dans le laboratoire de Kirov, étaient nécessaires pour établir des associations claires entre les acides aminés non excitateurs et les lésions cérébrales qui peuvent suivre un AVC. et TBI.

Jusqu’à 90% des patients atteints de ces lésions cérébrales subissent des dommages collatéraux au tissu cérébral adjacent au site de la lésion, appelé pénombre, des heures et parfois même des jours plus tard, aggravant les dommages et les perspectives de guérison potentielles.

Le glutamate, le neurotransmetteur excitateur le plus abondant, est normalement recyclé en continu par l’organisme. Les astrocytes le transforment en glutamine, un acide aminé, qui est absorbé par les neurones qui le reconvertissent en glutamate. Trop de glutamate est associé à des maladies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson.

La recherche a été soutenue par les National Institutes of Health et le Ministerio de Ciencia, Innovacion y Universidades espagnol.