Mécanismes moléculaires qui sous-tendent la cartographie spatiale dans le cerveau —

La façon dont le cerveau forme ces cartes spatiales est incroyablement complexe – un processus qui implique une interaction moléculaire complexe entre les gènes, les protéines et les circuits neuronaux pour façonner le comportement. Sans surprise, les étapes précises de cette interaction multijoueur ont échappé aux neurobiologistes.

Aujourd’hui, les scientifiques, grâce à une collaboration multilaboratoire au sein de l’Institut Blavatnik de la Harvard Medical School, ont fait une avancée majeure dans la compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans la création de cartes spatiales dans le cerveau.

La nouvelle étude, menée sur des souris et publiée le 24 août dans La natureétablit qu’un gène appelé Fos est un acteur clé de la cartographie spatiale, aidant le cerveau à utiliser des cellules de navigation spécialisées pour former et maintenir des représentations stables de l’environnement.

“Cette recherche relie les différents niveaux de compréhension pour établir un lien assez direct entre les molécules et la fonction des circuits du comportement et de la mémoire”, a déclaré l’auteur principal Christopher Harvey, professeur agrégé de neurobiologie au HMS. “Ici, nous pouvons comprendre ce qui sous-tend réellement la formation et la stabilité des cartes spatiales.”

Si les résultats se traduisent chez l’homme, ils fourniront de nouvelles informations cruciales sur la façon dont notre cerveau construit des cartes spatiales. À terme, ces connaissances pourraient aider les scientifiques à mieux comprendre ce qui se passe lorsque ce processus se décompose, comme c’est souvent le cas à la suite d’une lésion cérébrale ou d’une neurodégénérescence.

Cartes mémoire

L’hippocampe se situe profondément dans le lobe temporal du cerveau et joue un rôle essentiel dans l’apprentissage, la mémoire et la navigation pour de nombreuses espèces, y compris les souris et les humains. Les scientifiques savent depuis longtemps que pour la navigation, l’hippocampe contient des neurones spécialisés appelés cellules de lieu qui deviennent sélectivement actifs lorsqu’un animal se trouve à différents endroits dans l’espace. En s’allumant et s’éteignant au fur et à mesure qu’un animal se déplace dans son environnement, les cellules de lieu construisent essentiellement une carte de la zone environnante qui peut être incorporée dans une mémoire.

“Mon laboratoire a étudié la navigation spatiale pendant des années, y compris comment les cellules de lieu forment une carte de l’environnement et forment des mémoires spatiales”, a déclaré Harvey, et pourtant “les mécanismes moléculaires qui sous-tendent ces processus ont été difficiles à étudier chez l’animal qui se comporte”.

Pour étudier la cascade moléculaire impliquée dans ce processus de cartographie, Harvey et le premier auteur Noah Pettit, chercheur en neurobiologie au laboratoire Harvey, ont fait équipe avec le co-auteur principal Michael Greenberg, le professeur Nathan Marsh Pusey de neurobiologie au HMS et l’auteur Lynn Yap, diplômée du programme de doctorat de Harvard en neurosciences, qui a effectué ses travaux de doctorat au laboratoire Greenberg.

Le laboratoire de Greenberg étudie la Fos gène, qui code pour une protéine facteur de transcription qui régule l’expression d’autres gènes. Dans des recherches antérieures, Greenberg et ses collègues ont montré que Fos est exprimé quelques minutes après l’activation d’un neurone, ce qui en fait un marqueur utile de l’activité neuronale dans le cerveau. Ils ont aussi démontré que Fos agit comme médiateur pour différents types de plasticité neuronale, y compris la navigation et la formation de la mémoire. Cependant, la relation entre Fos et placer les cellules dans l’hippocampe n’était pas connue.

Les enquêteurs se sont demandé si Fos pourraient être impliqués dans la façon dont les souris forment des cartes spatiales lorsqu’elles naviguent dans leur environnement.

Pour le savoir, l’équipe a utilisé une technique développée dans le laboratoire de Harvey qui place les souris dans un labyrinthe de réalité virtuelle : une souris court sur une balle alors qu’elle regarde un grand écran surround qui affiche une tâche de navigation spatiale telle que résoudre un labyrinthe pour trouver une récompense. Pendant que la souris court sur le ballon et exécute la tâche, les chercheurs enregistrent l’activité neuronale et les changements dans Fos expression dans l’hippocampe.

Dans ce que Greenberg a appelé “un tour de force technique”, Pettit a mené une série d’expériences compliquées pour démêler le lien entre Fos et placer les cellules. L’équipe a découvert que dans les heures suivant l’exécution par une souris d’une tâche de navigation, les neurones à haut Fos l’expression étaient plus susceptibles de former des champs de lieu précis – des groupes de cellules de lieu qui signalent la position spatiale – que ceux avec une faible Fos expression. De plus, les neurones à haute Fos l’expression avait des champs de lieu qui étaient plus fiables dans le temps pour indiquer la position spatiale lorsque la souris répétait la tâche les jours suivants.

“Cela nous indique qu’à chaque instant, pendant que la souris navigue, les neurones qui induisent Fos ont des informations très solides sur la position spatiale de la souris, qui est la variable clé nécessaire pour résoudre et mémoriser la tâche », a expliqué Pettit.

Quand les chercheurs ont éliminé Fos dans un sous-ensemble de neurones de l’hippocampe, ils ont observé que ces cellules avaient des cartes spatiales moins précises de l’environnement que les neurones voisins avec des Fos expression. De plus, les cartes dans les cellules dépourvues Fos étaient moins stables au fil des jours et, par conséquent, étaient moins fiables en tant que souvenirs de l’environnement.

“Fos semble être important pour maintenir la stabilité et la précision des cellules de lieu et représenter une carte spatiale dans le cerveau au fil du temps », a déclaré Greenberg.

“Il y a eu beaucoup d’études sur Fos et il y a eu beaucoup d’études sur les cellules de lieu, mais c’est l’un des premiers articles qui relie directement les deux”, a ajouté Harvey, “il ouvre de nombreuses nouvelles directions passionnantes pour étudier ces mécanismes.”

Par exemple, Greenberg aimerait se plonger dans les molécules et les cellules spécifiques qui sont impliquées en tant que Fos aide le cerveau à former et à maintenir des cartes spatiales stables au fil du temps. Il veut aussi comprendre les différents rôles Fos peut jouer lorsque les mémoires de cartes spatiales sont transférées de l’hippocampe vers d’autres régions du cerveau. Dans le même ordre d’idées, Harvey s’intéresse à savoir si Fos fait partie du processus par lequel les mémoires de cartes spatiales sont solidifiées pendant le sommeil.

Bien que l’étude ait été réalisée sur des souris, les chercheurs ont noté qu’une grande partie du système est conservée dans toutes les espèces, y compris les humains. Si les résultats peuvent être confirmés chez l’homme, ils pourraient aider les scientifiques à comprendre comment notre cerveau forme des cartes spatiales et ce qui se passe lorsque nous perdons cette capacité en raison d’une blessure ou d’une maladie.

Au-delà de la science, les chercheurs ont souligné que la recherche représente un partenariat inhabituel entre un laboratoire qui étudie les mécanismes cellulaires et moléculaires et un autre qui se concentre sur le comportement animal et les circuits neuronaux.

“Nos deux laboratoires sont à peu près aussi éloignés l’un de l’autre en termes de ce que nous faisons dans le département, mais nous nous sommes réunis pour étudier comment les molécules interagissent avec les circuits neuronaux qui contrôlent l’apprentissage, la mémoire et le comportement”, a déclaré Greenberg.

“Ce fut une collaboration naturelle et passionnante pour apprendre que Fos joue un rôle dans les mémoires spatiales et la navigation spatiale », a convenu Harvey. « Il est difficile d’être un expert dans tous ces différents niveaux de neurobiologie, mais en travaillant ensemble, les deux laboratoires ont pu combler le fossé.

Le financement a été fourni par les National Institutes of Health (subventions DP1 MH125776, R01 NS089521, R01 NS028829), Stuart HQ & Victoria Quan Fellowship, HMS Department of Neurobiology graduate fellowship et Harvard Aramont Fellowship Fund for Emerging Science Research. Le laboratoire Greenberg est soutenu par les Allen Discovery Centers.