Une thérapie trouvée pour améliorer la fonction cognitive chez les patients atteints du syndrome de Down


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  • Une équipe Inserm du laboratoire Lille Neurosciences & Cognition (Inserm/Université de Lille, CHU de Lille) s’est associée à ses homologues du Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV) pour tester l’efficacité de la thérapie par injection de GnRH afin d’améliorer les fonctions cognitives des un petit groupe de patients atteints du syndrome de Down. Les scientifiques ont d’abord révélé un dysfonctionnement des neurones à GnRH dans un modèle animal du syndrome de Down et ses impacts sur l’altération des fonctions cognitives associée à la maladie. Ensuite, une étude pilote testant la thérapie par injection pulsatile de GnRH a été menée chez sept patients. Les résultats étaient prometteurs : la thérapie a permis d’améliorer les fonctions cognitives et la connectivité cérébrale. Cette étude a été publiée dans La science.

    Le syndrome de Down, également connu sous le nom de trisomie 21, affecte environ une naissance sur 800 et entraîne diverses manifestations cliniques, notamment un déclin des capacités cognitives. Avec l’âge, 77% des personnes atteintes de la maladie présentent des symptômes similaires à ceux de la maladie d’Alzheimer. La perte progressive de l’odorat, typique des maladies neurodégénératives, est également fréquemment rencontrée à partir de la période prépubère, avec des déficits potentiels de maturation sexuelle chez l’homme.

    Dysfonctionnement des neurones sécréteurs de GnRH identifié dans le syndrome de Down

    Des découvertes récentes ont suggéré que les neurones exprimant l’hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) – connue pour réguler la reproduction via l’hypothalamus – pourraient également agir sur d’autres régions du cerveau avec un rôle potentiel dans d’autres fonctions, telles que la cognition.

    Avec cette idée en tête, l’équipe du laboratoire Lille Neurosciences & Cognition dirigée par le directeur de recherche Inserm Vincent Prévot a étudié le mécanisme qui régule la GnRH dans des modèles murins de la trisomie 21.

    Le laboratoire a démontré que cinq brins de microARN régulant la production de cette hormone – qui se trouvent sur le chromosome 21 – sont dysfonctionnels. Ce chromosome surnuméraire entraîne alors des anomalies dans les neurones qui sécrètent la GnRH. Ces résultats ont été confirmés aux niveaux génétique et cellulaire. Les scientifiques de l’Inserm ont pu démontrer que les déficiences cognitives et olfactives progressives observées chez la souris étaient étroitement liées à une sécrétion dysfonctionnelle de GnRH.

    Restaurer la production de GnRH pour restaurer la fonction cognitive

    Les scientifiques de l’Inserm ont alors pu démontrer que la restauration du fonctionnement physiologique du système GnRH restaure les fonctions cognitives et olfactives chez les souris trisomiques.

    Ces découvertes chez la souris ont été discutées avec Nelly Pitteloud, professeure à la Faculté de biologie et de médecine de l’Université de Lausanne et chef du Département d’endocrinologie, diabétologie et métabolisme au CHUV. Ses recherches portent sur le déficit congénital en GnRH, une maladie rare qui se manifeste par l’absence de puberté spontanée. Ces patients reçoivent une thérapie pulsatile à la GnRH afin de reproduire le rythme pulsatile naturel de la sécrétion de cette hormone, afin d’induire la puberté.

    Les chercheurs ont donc décidé de tester l’efficacité de la GnRH pulsatile sur les déficits cognitifs et olfactifs chez des souris trisomiques, selon un protocole identique à celui utilisé chez l’homme. Après 15 jours, l’équipe a pu démontrer la restauration des fonctions olfactives et cognitives chez la souris.

    La thérapie pulsatile à la GnRH améliore la fonction cognitive et la connectivité neuronale dans un petit groupe de patients

    La prochaine étape pour les scientifiques et les médecins consistait en un essai clinique pilote chez des patients pour évaluer les effets de ce traitement. Sept hommes trisomiques, âgés de 20 à 50 ans, ont reçu une dose sous-cutanée de GnRH toutes les deux heures pendant 6 mois via une pompe placée sur le bras. Des tests cognitifs et olfactifs ainsi que des examens IRM ont été réalisés avant et après le traitement.

    Du point de vue clinique, les performances cognitives ont augmenté chez 6 des 7 patients avec une meilleure représentation tridimensionnelle, une meilleure compréhension des consignes, une amélioration du raisonnement, de l’attention et de la mémoire épisodique. Cependant, le traitement n’a eu aucun impact sur la capacité à sentir. Ces mesures d’amélioration des fonctions cognitives ont été confirmées par l’imagerie cérébrale réalisée par le Département des neurosciences cliniques du CHUV, qui a révélé une augmentation significative de la connectivité fonctionnelle.

    Ces données suggèrent que le traitement agit sur le cerveau en renforçant la communication entre certaines régions du cortex. « Le maintien du système GnRH semble jouer un rôle clé dans la maturation cérébrale et les fonctions cognitives », explique Prévot. « Dans le syndrome de Down, la thérapie pulsatile à la GnRH semble prometteuse, d’autant plus qu’il s’agit d’un traitement existant sans effets secondaires significatifs », ajoute Pitteloud.

    Ces découvertes prometteuses justifient aujourd’hui le lancement d’une étude plus large — incluant des femmes — pour confirmer l’efficacité de ce traitement chez les personnes atteintes du syndrome de Down, mais aussi pour d’autres maladies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer.

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