Des études chez la souris suggèrent un rôle de circuit dans le gène manquant

De nouveaux résultats de recherche sur des modèles murins d’un risque génétique d’autisme soutiennent l’idée que la perte d’un gène spécifique interfère avec les cellules du cerveau dont le rôle est d’inhiber la signalisation. Bien qu’il y ait moins de ces cellules que les autres neurones et que leurs signaux ne voyagent pas très loin, elles ont une énorme influence sur les schémas de transmission de l’information dans le cerveau et vers le reste du corps.

Des chercheurs de l’Ohio State University ont découvert que la suppression d’une copie du gène à risque d’autisme Arid1b de cellules cérébrales spécifiques diminuait le nombre de cellules inhibitrices et réduisait la signalisation entre les cellules inhibitrices et les cellules excitatrices qu’elles aident à contrôler. Des recherches antérieures ont suggéré que des signaux inhibiteurs réduits dans des modèles murins du trouble entraînent une gamme de comportements liés à l’autisme.

Dans des expériences distinctes, les scientifiques ont découvert que des changements de signalisation liés aux cellules inhibitrices peuvent être observés dans les mêmes modèles génétiques de souris de troubles du spectre autistique (TSA) très peu de temps après la naissance, mais la perturbation pourrait ne pas être assez forte pour interférer avec le développement normal du cerveau. par une foule d’autres gènes.

L’étude des effets des gènes de risque de maladie sur les circuits cérébraux est destinée à ouvrir la voie à d’éventuelles thérapies, mais cette poursuite offre également un aperçu du fonctionnement normal des circuits car “dans de nombreux cas, c’est encore un mystère”, a déclaré l’auteur principal Jason Wester, professeur adjoint. de neurosciences à l’Ohio State’s College of Medicine.

“Les circuits sont le niveau d’analyse qui est crucial pour comprendre le fonctionnement du cerveau – c’est une clé pour comprendre non seulement ce qui ne va pas dans les troubles du développement neurologique, mais aussi pour comprendre le fonctionnement des circuits normaux”, a déclaré Wester. “Nous demandons ce que les troubles neurodéveloppementaux peuvent nous dire sur le fonctionnement des circuits normaux – et ce que cela nous dit sur la façon dont nous essayons de réparer les circuits perturbés.”

Les affiches de recherche ont été présentées aujourd’hui (lundi 14 novembre 2022) à Neuroscience 2022, la réunion annuelle de la Society for Neuroscience.

Il existe de nombreux gènes associés au risque de TSA, ce qui est l’une des raisons pour lesquelles il s’agit d’un trouble si difficile à étudier et à traiter. En fait, dans une récente étude de séquençage d’ARN d’exploration de données, le laboratoire de Wester a créé la première liste organisée de gènes liés à la formation de synapses – des véhicules pour la transmission de circuits entre les cellules – à travers le cerveau.

“Nous espérions fournir des indices pour savoir si nous pourrions ou non envisager des thérapies pour l’autisme qui pourraient être réparables dans tout le cerveau si nous modifiions un seul gène”, a-t-il déclaré. “Malheureusement, nous avons trouvé que ce n’était pas probable. Les gènes de risque d’autisme ne sont pas concentrés dans un groupe spécifique. Mais nous en avons trouvé beaucoup parmi les neurones inhibiteurs, ce qui suggère qu’ils sont potentiellement des cibles clés pour la thérapeutique.”

Wester supprime une copie du gène Arid1b dans des cellules cérébrales spécifiques chez la souris – plutôt que dans tout le corps de la manière dont la perte naturelle de gène se produirait – pour examiner où les changements de circuit tournent mal d’une manière qui pourrait conduire à des symptômes associés à l’autisme, tels que comme des problèmes de communication sociale, des comportements répétitifs, des déficits d’apprentissage ou de l’anxiété.

“Nous assommons le gène dans une sous-population de cellules pour étudier leurs contributions aux anomalies du circuit, et examinons les changements dans les propriétés synaptiques au cours du développement au fil du temps et les comparons à des souris témoins”, a-t-il déclaré.

Lors d’examens du développement de circuits dans des tranches de cerveau, les chercheurs ont découvert que la perte du gène des neurones excitateurs n’avait que des effets subtils sur la signalisation, ce qui suggère, dans ce modèle de souris, que la perte du gène dans les cellules excitatrices n’est pas un moteur probable de l’autisme. – anomalies du comportement liées.

La perte du gène dans les neurones inhibiteurs a cependant entraîné des modifications des fonctions physiologiques synaptiques et de la connectivité à des niveaux variables en fonction de leur emplacement dans le cortex.

L’équipe a également surveillé l’activité de l’hippocampe dans le cerveau de souris âgées d’une semaine dépourvues d’une copie du gène Arid1b dans les cellules cérébrales pour voir si des problèmes génétiques affectaient les circuits à ce stade très précoce. Ils ont trouvé des retards dans le développement des synapses et une fréquence plus faible de transmission d’informations impliquant des neurones inhibiteurs, mais le développement normal de l’hippocampe semble se produire malgré ces changements. Bien qu’il soit trop tôt pour le dire, cette découverte pourrait avoir des implications sur le calendrier potentiel des interventions liées à la réparation des circuits endommagés, a déclaré Wester.

La précision dans la compréhension des circuits cérébraux est essentielle à la conception de thérapies pour traiter les TSA.

“Nos données indiquent que dans certains cas, les circuits entre les cellules excitatrices et inhibitrices semblent normaux, mais les circuits juste à côté d’eux constitués de sous-types de neurones légèrement différents sont ceux qui sont perturbés – donc si vous composez l’inhibition partout et le composez aux mauvais endroits, vous pourriez introduire une toute nouvelle série de problèmes », a-t-il déclaré.

“C’est pourquoi ce que nous faisons est précieux, car cela peut nous dire où cibler les interventions et ouvrir de nouvelles voies pour les thérapies.”

Ce travail a été soutenu par un prix pilote de l’Initiative de recherche sur l’autisme de la Fondation Simons (SFARI).

Les co-auteurs des affiches incluent Alec Marshall, Danielle Boyle, Meretta Hanson, Devipriyanka Nagarajan, Julie Fitzgerald, Emilee Gaitten, Noor Bibi, Olga Kokiko-Cochran et Bin Gu, tous de l’État de l’Ohio.