Syndrome de fatigue chronique : Que conclure de la réévaluation de l’essai clinique PACE ?

Le syndrome de fatigue chronique et l’essai clinique PACE ont fait couler beaucoup d’encre. Publié en 2011, cet essai clinique montrait que les thérapies GET et TCC étaient efficaces pour traiter le syndrome de fatigue chronique.¹ La thérapie GET concerne l’exercice gradué et la TCC est la thérapie cognitivo comportementale. Si les résultats étaient positifs, les patients avaient un autre avis en estimant qu’ils n’avaient pas d’amélioration et parfois, leurs symptômes empiraient.

Le syndrome de fatigue chronique et la controverse d’un essai clinique

L’essai clinique étant financé par les contribuables britanniques, certains patients ont demandé à avoir accès aux données de l’essai et les auteurs ont refusé pour différents motifs. Il a fallu une décision de justice pour forcer l’université à révéler les données. Les patients ont utilisé les données pour proposer différentes interprétations des résultats, mais le point commun est que les auteurs de l’essai clinique avaient exagéré leurs résultats.² L’un des articles les plus célèbres sur cette critique provenait de David Tuller de l’université de Californie qui pointait sur de nombreuses erreurs méthodologiques de l’essai clinique, notamment l’absence d’un contrôle randomisé rigoureux.³

Certains estiment que ces critiques sur cet essai clinique sont infondés. Ils refuseraient la thérapie GET, car ils ne veulent pas faire d’exercice et la thérapie TCC, car ils ont peur des effets secondaires psychologiques.⁴ Les camps sont plutôt bien retranchés avec les patients qui parlent de fraude tandis qu’une partie de la communauté scientifique estime que l’essai clinique est simplement limité.

C’est pourquoi une réévaluation de l’essai clinique PACE sur le syndrome de fatigue chronique, publié dans BMC Psychology, était particulièrement attendue, mais les résultats ne contenteront aucun des camps.⁵

Les résultats de la nouvelle analyse de l’essai clinique PACE

Le papier rapporte que les affirmations sur l’efficacité de la thérapie par exercices gradués (GET) et de la thérapie cognitivo-comportementale (CBT) dans l’essai PACE initial ont peut-être été exagérées. Les auteurs ont réanalysé les données de l’essai PACE en suivant le plan d’analyse présenté dans le protocole original. Ils l’ont fait d’une manière transparente et font des hypothèses raisonnables en ce qui concerne les informations manquantes.

Les résultats de cette réanalyse soulèvent des incertitudes quant à l’analyse initiale de l’essai PACE parce qu’elle expose le fait que les résultats sont sensibles à la façon dont la mesure du résultat primaire est définie. Il serait inapproprié d’utiliser ces nouveaux résultats pour affirmer l’efficacité des traitements CBT et GET ou les classer comme inefficaces, car une amélioration a été observée sur certaines mesures, mais pas sur d’autres, il y a une imprécision dans les estimations et les raisons de l’écart du protocole d’origine ne sont pas claires.

Lors de la planification d’un essai randomisé, il est recommandé d’avoir un protocole et un plan d’analyse soigneusement planifiés qui sont publiés à l’avance sur un registre d’essai et ou dans un journal de recherche. L’un des objectifs des registres d’essai est d’éviter la déclaration sélective des résultats d’essais qui peut mener à des affirmations exagérées ou fausses au sujet de l’efficacité des traitements. Cependant, il convient de noter que l’essai PACE a été planifié à une époque où l’enregistrement des essais n’en était qu’à ses balbutiements et où les problèmes liés aux rapports sélectifs étaient moins bien connus. Les différences entre le protocole et l’analyse étaient et sont toujours courantes et les analyses initiales ne devraient pas être invalides si les changements étaient bien justifiés et planifiés avant l’analyse des données.

La réanalyse des données d’essai comme celle-ci est rare. Cependant, à mesure que les revues appliquent les règles de partage des données, les analyses seront de plus en plus exposées à un examen externe de cette manière.

Que montrent les données ?

Les auteurs semblent avoir suivi attentivement le protocole PACE initial et ont présenté leurs propres analyses d’une manière raisonnablement claire et transparente. Des hypothèses sensées ont été faites sur les données manquantes et les données ont été analysées de différentes façons pour montrer que les résultats sont robustes. Cette réanalyse montre que si les auteurs de l’étude initiale avaient suivi leur propre protocole, ils seraient arrivés à des conclusions très différentes. Les auteurs de ce papier utilisent de manière appropriée leurs résultats pour soulever des inquiétudes quant à la robustesse des allégations formulées antérieurement sur l’efficacité de la TCC et de l’EEG sur la base de l’essai PACE.

Des analyses supplémentaires non planifiées ont été effectuées sur des données à long terme, recueillies au moins 2 ans après le traitement. Ces analyses ont été répétées après l’exclusion des patients ayant reçu un traitement supplémentaire après l’essai ce qui suggère que les conclusions sur l’absence d’effet à long terme sont raisonnablement robustes et non le résultat d’interventions post-essai.

Les limites de cette nouvelle analyse

Il y a des points du protocole PACE original qui étaient soit incohérents, soit ouverts à l’interprétation. Les auteurs de ce nouveau papier semblent avoir choisi l’analyse la plus extrême pour faire valoir leur point de vue. Par exemple en effectuant des ajustements pour 6 comparaisons où 3 ou 5 comparaisons sont également décrites et en se concentrant uniquement sur des données de 52 semaines.

Les auteurs s’appuient fortement sur les valeurs p et les seuils de signification statistique lors de la présentation des résultats. Il s’agit d’une approche plutôt obsolète et il manque des informations sur l’ampleur et la précision des effets du traitement dans la plupart des cas. Les auteurs ont fait peu de tentatives pour découvrir les raisons des écarts de protocole dans l’essai PACE ou le point où ils ont été faits. Les évaluateurs auraient pu être invités à commenter.

Aucun ajustement n’a été apporté à la réanalyse des caractéristiques du patient même si cela avait été prévu dans l’essai initial. Les données suffisantes pour ce faire n’étaient pas disponibles. L’inclusion de variables démographiques appropriées pourrait améliorer la précision des résultats.

Seules les données de 52 semaines ont été analysées lorsque les données ont été recueillies à 12, 24 et 52 semaines. Une analyse prenant en compte les mesures dans le temps aurait pu conduire à des résultats plus précis.

Le nouveau papier peut donner l’impression que tout ou presque toutes les preuves sur TCC et GET proviennent de l’étude PACE, car ce papier suggère qu’il semble improbable que de nouvelles recherches basées sur ces traitements donnent des résultats plus favorables. En fait, la TCC et les thérapies par l’exercice ont été étudiées dans plusieurs autres études qui ont été examinées dans des revues Cochrane. La dernière revue Cochrane comprend 8 études autres que PACE et aboutit à des conclusions positives sur certains aspects de l’efficacité des thérapies par l’exercice.⁶

L’avis des experts sur cette réévaluation

Pou Chris Ponting, professeur de bio-informatique médicale à l’université d’Édimbourg, la nouvelle analyse montre que l’essai clinique n’atteint pas un résultat statistique signifiant.⁷

En 2011, le groupe PACE a interprété leurs données d’essais randomisés comme signifiant que la thérapie cognitivo-comportementale (TCC) et la thérapie graduée (GET) peuvent être ajoutées en toute sécurité aux soins médicaux spécialisés pour améliorer modérément les résultats du syndrome de fatigue chronique.

Désormais, Wilshire et ses coauteurs rendent compte d’une nouvelle analyse des données de l’essai PACE. Cette réanalyse était nécessaire en partie parce que le groupe d’essai avait révisé son analyse à partir du plan publié dans son protocole. Cette révision signifiait qu’en théorie, certains participants aux essais pouvaient être considérés comme des patients, mais qu’ils étaient considérés comme étant guéris à la fin de l’essai même si leurs symptômes ne s’amélioraient pas, voire se détérioraient. Wilshire et al. fournissent la preuve que les effets de la TCC et de l’EEG étaient très modestes et pas statistiquement fiables dans l’ensemble si nous appliquons des procédures très proches de celles spécifiées dans le protocole initialement publié. Leur analyse a également révélé que les taux de récupération selon la définition du protocole étaient beaucoup plus bas que précédemment publiés et que la TCC et l’EEG n’aboutissaient pas au rétablissement.

Fait important, Wilshire et al. fournissent une explication plausible même de ces effets modestes. Plus précisément, ils soutiennent qu’ils s’expliquent simplement par les attentes élevées des participants à la TCC et à l’EEG, à savoir que leurs traitements seraient efficaces (donc, un effet placebo). Les attentes sont exacerbées, selon eux, lorsque les participants ne sont pas aveuglés par leur traitement et sont assurés que leur traitement est efficace comme ce fut le cas pour l’essai PACE. L’absence de gains significatifs dans les mesures objectives des résultats, telles que l’aptitude, indique que les gains sur les mesures d’auto-évaluation peuvent ne pas être fiables. Cela pourrait expliquer en grande partie les effets modestes observés après 1 an et la disparition de ces effets par la suite. Les auteurs font également valoir que l’absence d’effets substantiels et durables de la TCC et de l’EEG observés à partir d’un essai de la taille de PACE implique que ces thérapies sont peu susceptibles d’être communément efficaces.

Donc, selon Ponting, les résultats ont peu de signifiance statistique que l’effet positif modéré pourrait être assimilé au placebo même après un an.

Alors, fraude scientifique ou pas ?

Toute la question est de savoir si les auteurs de l’essai PACE sont coupables de fraudes scientifiques méritant une rétraction de leur étude. Si un vendeur vous donne une graine vous promettant que cela va devenir un pommier qui donnera systématiquement 20 pommes et que vous suivez le processus et que vous avez systématiquement 10 pommes, est-ce que le vendeur a menti ? Oui, mais est-ce que son processus est mensonger, non.

Et c’est tout le problème de cet essai clinique PACE. Ce n’est pas suffisamment médiocre pour mériter une rétractation, mais suffisamment mauvais pour qu’on déconseille systématiquement les 2 thérapies comme c’est le cas aujourd’hui. C’est une mauvaise étude, mais le pire est qu’après la publication de leur essai, les auteurs ont tenu une conférence de presse où ils ont déclaré que le double des patients, qui a suivi l’exercice gradué et la TCC, a pu retrouver un état normal.⁸ Dire que c’est exagéré est de l’euphémisme. De plus, dans une lettre ouverte signée par 42 scientifiques qui critiquaient l’essai clinique, on a également le conflit d’intérêts des auteurs qui n’a pas été publié. Ainsi, plusieurs chercheurs, ayant participé à cet essai clinique, avaient des intérêts financiers en tant que consultants pour des compagnies d’assurances de handicap.⁹ Leurs consultations indiquaient aux compagnies d’assurances que leurs clients pourraient suivre les 2 thérapies préconisées pour retrouver au travail. Des exagérations et des conflits d’intérêts cachés, ça commence faire beaucoup.

Mais les médias ont aussi leurs parts de responsabilité, car la poisse mortelle, qui accompagne le syndrome de fatigue chronique, est qu’elle a été d’abord considérée comme une maladie psychiatrique plutôt que physiologique. Ainsi en 2015, The Daily Telegraph a titré qu’une étude montre que les patients du SFC peuvent améliorer leurs états avec de l’exercice et des “pensées positives”.¹⁰

Le débat est loin d’être clos en sachant que l’été 2017, le CDC a supprimé en catimini les recommandations de la TCC et de la GET  pour le SFC sous la pression des activistes selon une partie de la communauté médicale. Si les autres études, qui ne sont pas moisies, montrent des effets positifs de ces thérapies, la question demeure sur la portée de ces effets positifs et si on doit les recommander systématiquement aux patients.

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