La médecine personnalisée ou l’ère des essais cliniques pour chaque personne

Chaque jour, des millions de personnes prennent des médicaments qui ne leur font aucun effet. Les 10 médicaments les plus utilisés aux Etats-Unis ont une efficacité de 1 sur 4 ou de 1 sur 25 selon les situations. Pour des médicaments tels que les statines, qui sont utilisés pour réduire le cholesthérol, l’efficacité descend à 1 sur 50. Il existe même des médicaments qui sont dangereux pour certains groupes ethniques à cause du traitement biaisé des essais cliniques qui se concentrent sur des participants occidentaux.

Les limites de la médecine globale

Il y a une reconnaissance sur le fait que les médecins doivent prendre en compte les cas individuels et cela nous amène à la médecine personnalisée. En janvier 2015, le président Barack Obama a lancé une initiative de la médecine personnalisée avec un budget de 215 millions de dollars. Parmi les mesures, on a la création d’une base nationale de données génétiques de près de 1 millions de personnes aux Etats-Unis.

Les études qui se concentrent sur une seule personne, connus comme étant des essais N-of-1, seront l’un des piliers de la médecine personnalisée. Les médecins utilisent déjà cette méthode dans une manière non-officieuse. Par exemple, un médecin peut prescrire un médicament contre l’hypertension et surveiller ses effets sur la pression sanguine de la personne avant d’en essayer un autre. Mais peu de cliniciens et de chercheurs ont généralisés ces pratiques sur des essais cliniques qui respectent toutes les normes. En général, on se contente de quelques mesures de base uniquement pendant le traitement.

Si on collecte suffisamment de donnée sur une période prolongée et qu’on effectue les contrôles appropriés, on peut déterminer précisément si le participant des essais cliniques répond ou non à l’efficacité du traitement. Et le cumul des résultats des essais cliniques de type N-of-1 (qui seront effectués de la même manière) permettra de créer de meilleures sous-catégories de la population.

La formalisation et l’augmentation de l’approche N-of-1 permet de résoudre plusieurs problèmes pratiques. Cela inclut l’exploitation de la diversité des appareils de mesure, d’en développer de nouveaux et d’identifier précisément les bio-marqueurs des maladies tels qu’un ADN tumoral qui circule dans le sang. Cela nécessitera également un changement culturel sur de nombreux aspects tels que dans les agences de régulation, des entreprises pharmaceutiques, mais surtout au niveau clinique.

Un monde de différence avec la médecine personnalisée

Le fait est qu’il est rare de découvrir qu’un traitement fonctionne bien sur certains groupes. En fait, on le doit à la chance dans la plupart des cas. Les chercheurs sont souvent déçus par les résultats de la performance des médicaments s’ils se basent sur des essais cliniques qui sont très larges. Ils doivent effectuer d’autres analyses post-traitement pour déterminer les facteurs qui ont contribués à l’échec ou au succès du médicament.

Par exemple, on a trouvé que le médicament Gleevec (imatinibe) doublait les chances de survie des patients atteints de leucémie si leurs tumeurs possédaient une anormalité chromosomique appelée Philadelphia translocation. De même, on a également trouvé que le médicament Erbitux (Cetuximab) améliore les chances de survie des personnes atteint de cancer colorectal si leurs tumeurs possédaient un gène de type EGFR qui a muté, mais cela ne concernait pas ceux qui avaient le gène KRAS qui avait muté.

Cette approche thérapeutique est inefficace. Les essais cliniques traditionnels de phase III implique des milliers de personnes. On donne le traitement à un groupe tandis qu’un autre groupe reçoit un placebo. Mais étant donné qu’on a besoin de collecter des données tels que le patrimoine génétique, le mode de vie et les régimes, les résultats de ces essais cliniques indiquent souvent qu’on a besoin d’autres études pour valider l’efficacité chez les patients qui ont répondus favorablement au traitement.

Infographie sur la médecine d’imprécision

Infographie sur la médecine de l’imprécision – Pour chaque personne qu’il aide (en bleu), le médicament échoue sur les autres (en rouge).

Pour remédier à ce problème, on a crée des essais cliniques qui prendraient en compte la variation entre chaque patient. Ainsi, on a les tests Basket, principalement utilisés dans les cancers, qui permettent de tester l’efficacité d’un traitement en se basant sur le mode d’action indépendamment de la maladie que le traitement est censé traiter. Par exemple, le test MATCH de l’institut américain contre le cancer, qui sera lancé en mai, va utiliser des marqueurs génétiques provenant de tumeurs pour assigner différents traitements de type basket à 1000 personnes qui souffrent de cancers qui sont dans différentes phases terminales. Les essais Basket inclueront environ 30 patients qui partagent certaines anomalies génétiques et on va donner 1 sur 25 médicaments aux participants. L’efficacité des différents traitements qui est lié aux données génétiques sera comparé à la fin des essais.

Dans les tests Umbrella, les chercheurs testent l’efficacité de plusieurs médicaments dans l’étude d’une seule maladie. Cette approche est utilisée dans les essais cliniques menés par le Stand Up To Cancer et l’équipe de la Melanoma Research Alliance à l’université de Yale. Les chercheurs donnent des traitements qui sont génomiquement guidés à 70 sur 100 personnes qui sont atteint d’un mélanome en phase terminal. Les traitements sont choisis sur un panel de 40 médicaments et le reste des participants reçoit leurs traitements standards. De cette manière, l’essai clinique Umbrella permettre de faire correspondre les traitements et les données génétiques. Enfin, les essais évolutifs veulent correspondre les traitements avec les patients alors que l’étude est en cours en adaptant le processus selon les réactions du patient.

Mais même ces nouveaux essais cliniques ne sont pas suffisamment personnalisés. Il peut y avoir un médicament qui cible une mutation particulière, mais d’autres facteurs peuvent affecter la réaction du patient. Et c’est notamment le cas avec le cancer. Par exemple, le médicament Vemurafenib a été approuvé par les Etats-Unis pour traiter un mélanome en phase terminale sur des personnes dont les tumeurs avaient la mutation BRAF (V600E). Mais certaines cellules tumorales développent d’autres anomalies qui les rendent résistantes à ce médicament. De ce fait, les cliniciens qui veulent prescrire le Vemurafenib doivent prendre en compte tous les bio-marqueurs dans son ensemble.

Comparer les traitements dans la médecine personnalisée

Dans les essais de type N-of-1, on doit collecter de nombreuses données sur une personne et on doit le faire aussi fréquemment que possible. Il faut le faire parfois quotidiennement, mensuellement ou annuellement. Les précautions habituelles peuvent être utilisés tels que les tests en aveugle ou des expérimentations sur les médicaments qui sont testés. On peut également utiliser des contrôles sur le traitement (tels que des périodes de soins standards). De plus, on peut effectuer différents traitements sur une seule personne en intégrant des périodes de sevrage pour éliminer les effets des médicaments. Cette dernière mesure permettrait de comparer les effets de plusieurs traitements sur une seule personne.

Si on le fait correctement, les réactions thérapeutiques d’un patient peuvent être corroborés par une analyse statistique ou des analyses sur des essais cliniques standards qui concerne des niveaux entiers de la population. Un exemple de cette approche a été menée en Australie qui a mesuré des niveaux de douleur, de tuméfactions et d’autres symptomes avec des mesures qui ont été effecté sur des périodes de 2 à 12 semaines. Dans chaque période, le patient alternait entre la prise ou non du médicament. En comparant les données avant et après les traitements, les chercheurs ont montrés, malgré le cout élevé, que les essais cliniques de type N-of-1, ont permis des prescriptions médicamenteuses qui étaient plus efficaces.

Mais parfois, les essais cliniques N-of-1 ne sont ni appropriés, ni faisable. Par exemple, les couts seraient trop élevés pour des études de santé qui interviendraient sur des niveaux entiers de la population. Ainsi, ce serait trop cher si on utilisait cette approche sur le fait d’ajouter du fluor à l’eau potable. Les essais individuels nécessitent des mesures appropriés sur des cas précis (la progression d’une tumeur est un bon exemple), mais même dans ce domaine, on ignore parfois ce qu’on doit mesurer. Seule une fraction des milliers de bio-marqueurs sont utiles au niveau clinique.
Mais dans de nombreux cas, l’approche N-of-1 est idéale. On a déjà mentionné qu’on effectue ce type d’études sur des maladies rares, mais on n’utilise pas l’approche sophistiquée des essais cliniques avec la collecte de données qui s’impose afin d’émettre des hypothèse sur le fonctionnement des médicaments. On administre également de nombreux médicaments expérimentaux dans une approche de compassion. Et de nombreux médicaments sont utilisés pour combattre des maladies alors qu’ils ne sont pas approuvés contre ces maladies. Les exemples sont l’utilisation du médicament Mexiletine pour traiter la maladie musculaire rare qu’on connait comme la myotonie musculaire non-dystrophique et les traitements expérimentaux contre l’Ebola.

Des essais cliniques de type N-of-1 sont aussi pratiques sur les premiers stades de développement d’un médicament ou pour reclassifier un médicament existant. On peut les utiliser pour explorer les effets physiologiques et moléculaires d’un nouveau composant ou d’un ancien composant dans un nouveau contexte. De même, les études qui testent la fiabilité et les précautions sur le dosage d’un médicament peuvent passer par des essais cliniques de type N-of-1. Actuellement, les essais de Phase I et II impliquent de donner le médicament à un petit groupe de personnes qui sont en bonne santé. Il serait mieux de préciser le dosage selon des profils métaboliques individuels.

Les essais de type N-of-1 pourront également aider les cliniciens à détecter des maladies. Par exemple, les médecins américains ont l’habitude de considérer que des niveaux de 30 ou 35 de la protéine sanguine appelée CA125 est une indication d’un cancer des ovaires. Mais un niveau de 20 ou 25 pourrait également être un signe si la personne avait eu des niveaux de 10 ou 15 de CA125 dans les années précédentes. On a un projet qui ambitionne de détecter les maladies au niveau individuel qui est le Tanner Project.

En étendant et en croisant les résultats de multiples essais de type N-of-1, les chercheurs pourront détecter des modèles d’efficacité de traitement entre les sous-catégories d’une population. Par exemple, on pourra déterminer que le traitement est efficace chez des personnes partageant certaines caractéristiques génétiques.

La médecine personnalisée fait face à de nombreux obstacles

Il existe de nombreux obstacles à la médecine de précision et aux essais cliniques de type N-of-1. Les agences de régulation, les chercheurs et les cliniciens doivent migrer depuis les essais standards. Les entreprises pharmaceutiques tendent à créer des médicaments qui seront utilisés par des millions de personnes. De plus, des traitements individuels sont très couteux. Par exemple, l’entreprise Foundation Medecine, spécialisée dans les soins du cancer, facture les patients entre 5000 et 7000 dollars pour séquencer leurs tumeurs et utiliser les résultats dans des traitements appropriés. Et on a encore beaucoup de progrès à faire sur les bio-marqueurs, les appareils de mesure et les méthodes d’analyse.

La médecine de précision sera assez couteuse, mais il y a plusieurs raisons d’espérer que les mentalités changent. En premier lieu, on a un intérêt croissant sur les tests de type Omics qui permettent de connaitre les caractéristiques précises d’une personne au niveau moléculaire. Les chercheurs analysent les métabolites sanguins (le métabolome) et les microbes dans l’organisme (leur microbiome) ainsi que leur ADN et leur ARN. Secundo, des appareils de mesure sont de plus en plus disponibles et qui sont abordables tels que les Smartwatchs et les capteurs de l’informatique vestimentaire. Enfin, le gouvernement et les organisations scientifiques éprouvent le besoin de créer un engagement plus ciblé pour traiter les patients.

Les essais cliniques de type N-of-1 seront couteux dans un premier temps, mais ils permettront d’économiser des millions de dollars qui sont actuellement gaspillés sur des traitements inefficaces ou sur la gestion des maladies chroniques. On pourra aussi faire des économies sur les essais cliniques de phase III (qui coutent entre 100 millions et 700 millions de dollars par médicament). Des agences telles que la FDA ont besoin de reconnaitre l’importance des essais cliniques de type N-of-1. Et une pression des gouvernements inciterait les entreprises pharmaceutiques à éviter les médicaments Blockbuster qui sont prescrits pour tout le monde sans aucune distinction alors que leur inefficacité est prouvée par de nombreuses études année après année.

Si ces essais cliniques de type N-of-1 se généralisent, alors on assistera à un changement dans la relation entre le patient et le médecin. Le principal avantage du N-of-1 est que les patients ne seront plus traités comme de vulgaires cobayes, car ils seront impliqués personnellement dans le traitement. Et cela aidera également les générations futures.

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